【摘 要】
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背景结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一,发病率呈不断升高的趋势。根据最新统计数据,我国结直肠癌发病数和死亡数分别位列我国所有恶性肿瘤的第3位和第5位,虽然我国结直肠癌疾病整体负担近几年略有下降,但疾病经济负担仍在持续升高。流行病学分析显示,结肠癌的发生风险和死亡风险均高于直肠癌。研究结肠癌发生发展的机制对癌症的防控工作具有重要意义。侵袭和迁移是结肠癌发展过程中重要的环节,与癌细胞增殖活力增强、凋亡减
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背景结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一,发病率呈不断升高的趋势。根据最新统计数据,我国结直肠癌发病数和死亡数分别位列我国所有恶性肿瘤的第3位和第5位,虽然我国结直肠癌疾病整体负担近几年略有下降,但疾病经济负担仍在持续升高。流行病学分析显示,结肠癌的发生风险和死亡风险均高于直肠癌。研究结肠癌发生发展的机制对癌症的防控工作具有重要意义。侵袭和迁移是结肠癌发展过程中重要的环节,与癌细胞增殖活力增强、凋亡减少和上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）密切相关。JNK和NF-κB通路是调控肿瘤细胞增殖、凋亡和EMT常见的通路,JNK通路激活可诱发肿瘤细胞凋亡,而NF-κB通路激活则促进EMT,有利于肿瘤细胞侵袭和转移。有研究报道,TRAF7可调控JNK和NF-κB通路的活化,在肿瘤细胞凋亡和EMT中扮演重要角色。目前关于TRAF7在结肠癌发展中的作用和机制研究仍然较少。目的探索TRAF7调控细胞凋亡和上皮-间质转化在结肠癌发展中的作用和机制。方法本研究分为四个部分:（1）第一部分进行临床回顾性研究。我们收集了115例结肠癌患者的病史资料、随访资料和石蜡包埋组织,运用免疫组化检测患者结肠癌组织和正常结肠黏膜组织TRAF7的表达量。通过cox回归模型,分析TRAF7对结肠癌患者预后的影响;（2）第二部分首先通过质粒转染技术获取空载质粒（si-Control、OE-Control）HT-29的结肠癌细胞、Traf7基因过表达（OE-TRAF7）和Traf7基因干扰（si-TRAF7）的HT-29结肠癌细胞。运用流式细胞凋亡检测、MTT检测和细胞克隆实验分析TRAF7高表达和低表达对结肠癌细胞的凋亡和增殖水平的影响;通过Western Blot检测JNK、p-JNK、C-FLIP、Caspase-9和Caspase-3表达水平,分析TRAF7对结肠癌细胞JNK通路激活的影响;（3）第三部分用划痕实验检测未转染HT-29细胞株（Control）、si-Control、si-TRAF7、OE-Control和OE-TRAF7细胞株的迁移能力,探讨TRAF7表达对结肠癌细胞迁移能力的影响;通过PCR和Western Blot,检测各细胞株E-cadherin、N-cadherin、Snail、Slug、ZEB1、ZEB2和TWIST1的表达量,分析TRAF7对结肠癌细胞EMT的影响;最后用Western Blot检测IκBα、p-IκBα、p65和p-p65的表达水平,分析TRAF7对NF-κB通路激活的影响;（4）第四部分运用人源性肿瘤细胞异种移植技术,将稳转Traf7基因干扰HT-29细胞株（sh-TRAF7）、空载稳转干扰质粒HT-29细胞株（sh-Control）、Traf7基因过表达HT-29细胞株（OE-TRAF7）、空载过表达质粒HT-29细胞株（OE-Control）移植到BALB-c/nu裸小鼠皮下,在20天后分析TRAF7对皮下肿瘤生长以及JNK通路和NF-κB的影响。结果（1）结肠癌组织TRAF7表达量低于正常结肠黏膜组织（P＜0.05）。单因素cox回归模型显示,肿瘤分期、淋巴转移、远处转移、手术切除程度、手术方式和TRAF7表达量均对结肠癌患者的预后有影响（P均＜0.05）;使用多因素cox模型进行校正后,发现TRAF7低表达可降低结肠癌患者的生存期（P＜0.05）;（2）OE-TRAF7细胞株增殖活力和克隆形成率下降,凋亡率升高,且p-JNK、Caspase-9、Caspase-3表达升高,C-FLIP表达下降（P均＜0.05）;而si-TRAF7细胞株呈现相反的趋势（P均＜0.05）;（3）OE-TRAF7细胞株的细胞迁移率降低,E-cadherin表达升高,Snail、Slug、ZEB1、ZEB2、TWIST1、N-cadherin、IκBα、p-IκBα、p65和p-p65表达下降（P均＜0.05）,而si-TRAF7细胞则相反（P均＜0.05）;（4）在移植后20天,OE-TRAF7组裸小鼠皮下肿瘤比OE-Control组裸小鼠皮下肿瘤小,且p-JNK表达升高,IκBα、p-IκBα、p65和p-p65表达下降（P均＜0.05）,而sh-TRAF7组小鼠则相反（P均＜0.05）。结论TRAF7高表达有利于结肠癌患者预后。TRAF7可通过激活JNK通路,促进结肠癌细胞凋亡,抑制其增殖活力。此外,TRAF7上调可抑制NF-κB通路的激活,降低结肠癌细胞EMT的发生,削弱结肠癌细胞的迁移能力。
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