肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）是肺高压（pulmonary hypertension,PH）的临床类型之一。先天性心脏病相关性肺动脉高压（PAH-CHD）是指由左向右分流型先天性心脏病（CHD）所引起的肺动脉压升高,系毛细血管前PH的一种。在我国CHD已跃居PAH病因的首位,随着越来越多的CHD病人进入成年,成人PAH-CHD病人也越来越多。与特发性PAH（IPAH）相似,成人PAH-CHD预后欠佳,靶向药物治疗虽然在一定程度上改善了病人的预后,但远未达治愈,终极的治疗手段为心肺移植。代谢改变逐渐被认为是PAH病人或动物模型的普遍特征,而PAH-CHD因具有不同于IPAH的代谢特征而备受关注,但目前关于成人PAH-CHD的代谢组学研究很少,导致成人PAH-CHD的代谢特征还不完全清楚,代谢改变与PAH临床评估指标的关系还不清楚。因此,本研究以代谢为导向,进行三方面研究:成人PAH-CHD病人的临床回顾性分析;基于~1H-NMR技术的成人PAH-CHD病人血代谢物特征的研究;基于~1H-NMR技术的成人PAH-CHD与IPAH病人血代谢物差异性的研究。本研究旨在探讨成人PAH-CHD病人的代谢特征及其在PAH发病中作用,并寻找PAH-CHD潜在生物标志物。第一部分成人PAH-CHD病人的临床回顾性分析目的:通过回顾性分析成人PAH-CHD病人的临床资料,旨在探讨成人PAH-CHD病人的代谢变化及其与PAH的关系,并分析右心室收缩功能不全的相关因素。方法:根据心导管检查结果,连续性入选2018年1月1日至2020年12月31日住院的成人PAH-CHD病人为研究对象（PAH-CHD组）,以同期住院无PAH的成人CHD病人为对照（CHD组）。收集两组病人的详细临床资料。根据纳入排除标准筛选确定入组病人:PAH-CHD组127例,CHD组154例。对相关临床资料进行统计分析,寻找两组间具有潜在诊断、预后价值的血标志物并通过Logistic回归分析影响右心室收缩功能的临床因素。结果:（1）与CHD组比较,PAH-CHD组病人BMI偏低（P＜0.01）,前驱糖尿病和高尿酸血症病人更多见（均P＜0.01）,吸烟人数比例增高（P＜0.05）,三尖瓣后缺损更多见（P＜0.01）,心功能Ⅲ-Ⅳ级病人比例和抗心衰药物如地高辛、利尿剂的使用率均较高（均P＜0.01）。（2）与CHD组比较,PAH-CHD组病人经胸超声心动图（TTE）显示右室上下径更大、主肺动脉更宽、室间隔和右室壁明显增厚（均P＜0.01）,三尖瓣反流更明显（P＜0.05）,右室功能参数包括右心室面积变化分数（FAC）、三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）和三尖瓣右室组织速度S’均明显减小（均P＜0.01）。（3）与CHD组比较,PAH-CHD组病人的血流动力学参数中肺动脉压力（PAP）和肺血管阻力（PVR）明显升高（均P＜0.01）,RC常数和右室每搏功指数亦明显升高（均P＜0.01）,而混合静脉血氧饱和度、Qp/Qs、左右心室心指数、肺动脉顺应性明显下降（均P＜0.01）。（4）与CHD组比较,PAH-CHD组病人红细胞计数（RBC）和血红蛋白含量（Hb）均明显上升（均P＜0.01）,红细胞分布宽度变异系数（RDW-CV）及红细胞分布宽度标准差（RDW-SD）均明显增大（均P＜0.01）;脑利钠肽原（pro BNP）（P＜0.01）、高敏肌钙蛋白T（P＜0.01）、乳酸脱氢酶（P＜0.01）和α-羟丁酸脱氢酶（P＜0.01）水平均明显升高;Hb A1c水平升高（P＜0.01）;总胆红素（TB）和直接胆红素（DB）明显升高（均P＜0.01）,总胆汁酸水平亦较高（P＜0.05）;TC水平下降（P＜0.05）,HDL-C明显下降（P＜0.01）,TG/HDL-C比值明显升高（P＜0.01）,游离脂肪酸（FFA）显著升高（P＜0.01）;谷草转氨酶、γ-谷胱氨酰转肽酶、碱性磷酸酯酶和腺苷脱氨酶明显上调（均P＜0.01）,胆碱酯酶则活性下调（P＜0.05）;血尿素氮、肌酐在PAH-CHD组明显升高（均P＜0.01）,尿酸亦明显升高（P＜0.01）,二氧化碳结合力（CO2Cp）明显下调（P＜0.01）;超敏C反应蛋白（hs CRP）水平明显升高（P＜0.01）,促甲状腺素（TSH）和游离甲状腺素（FT4）水平亦明显高于CHD组（均P＜0.01）。（5）ROC曲线分析显示6个血液指标AUC＞0.70,分别为α-羟丁酸脱氢酶（AUC 0.848,P＜0.01）、乳酸脱氢酶（AUC 0.837,P＜0.01）、脑利钠肽原（AUC 0.813,P＜0.01）、血红蛋白（AUC 0.780,P＜0.01）、红细胞计数（AUC 0.727,P＜0.01）和尿酸（AUC 0.719,P＜0.01）,同时纳入这6种血液指标AUC为0.913。（6）与右心室收缩功能不全相关的因素有年龄、红细胞分布宽度、血氧饱和度、心衰和心肌损伤标志物、糖化血红蛋白、尿酸、右室和肺动脉重构、肺动脉顺应性等,右心室收缩功能不全病人三尖瓣后缺损更多见（P＜0.05）。Logistic回归显示,仅三尖瓣后缺损（OR=6.70,P＜0.05）与右心室收缩功能不全独立相关。结论:（1）成人PAH-CHD病人存在葡萄糖代谢、脂代谢、嘌呤代谢和胆红素代谢改变。（2）外周静脉血红细胞计数、血红蛋白定量、脑利钠肽原、尿酸、乳酸脱氢酶及α-羟丁酸脱氢酶是识别成人PAH-CHD病人的潜在生物学标志物。（3）三尖瓣后缺损的成人PAH-CHD发生右心室收缩功能不全的风险更高。第二部分基于~1H-NMR技术的成人PAH-CHD病人血代谢物特征的研究目的:基于~1H-NMR非靶向代谢组学技术分析测定成人CHD病人和健康人的血浆代谢物,结合PAH临床评估指标进行相关分析,阐明成人PAH-CHD病人的代谢特征及其在PAH发病中的作用,寻找成人PAH-CHD潜在生物标志物。方法:前瞻性纳入成人CHD病人根据相关临床资料分为PAH-CHD组（PAH-CHD病人,n=21）和CHD组（无PAH的CHD病人,n=36）。其中PAH-CHD组按照缺损分流位置分为:三尖瓣前缺损亚组（n=12）和三尖瓣后缺损亚组（n=9）。CHD组按m PAP水平分为:m PAP≤20mm Hg亚组（n=25）;pre PAH亚组（m PAP＞20mm Hg及PVR＜3WU）（n=11）。另设立健康对照（HC组）（n=23）。采集各入组对象的空腹静脉血、提取血浆并制备NMR样本,应用850MHz NMR谱仪（Bruker,Germany）采集血浆样本的一维氢谱。对谱图进行预处理、代谢物指认并提取各代谢物积分。然后分别对各两组样本代谢物进行多变量和单变量分析、通路分析,找出特征性代谢物和特征性代谢通路,结合在线数据库整合各代谢通路以探讨代谢改变的生物学意义。接着对特征性代谢物进行ROC曲线分析和相关性分析,以评估潜在生物标志物与PAH临床评估指标的相关性。结果:（1）在血浆典型NMR一维氢谱共指认出31种代谢物。（2）多变量分析显示:PAH-CHD组的代谢模式对比CHD组和HC组均发生改变,CHD组的代谢模式亦与HC组不同;PAH-CHD组的代谢模式相对pre PAH-CHD组不同,但在三尖瓣前缺损与三尖瓣后缺损相关PAH两组之间的代谢模式无差别。（3）结合单变量分析结果,PAH-CHD的特征性代谢物分别为:脂蛋白、胆碱、葡萄糖、丙氨酸、乳酸、丝氨酸（vs CHD）和胆碱、甲醇、丙氨酸、葡萄糖（vs HC）。通路分析显示PAH-CHD的特征性代谢通路为:甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢,丙酮酸代谢,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成,苯丙氨酸代谢（vs CHD）;甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢,丙酮酸代谢,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成,苯丙氨酸代谢,组氨酸代谢（vs HC）。（4）ROC曲线分析显示,胆碱（AUC 0.833）、葡萄糖（AUC 0.704）、丙氨酸（AUC 0.745）、乳酸（AUC 0.783）、丝氨酸（AUC 0.831）及其组合（AUC 0.938）具有作为PAH-CHD与CHD两组间潜在生物标志物的能力。相关性分析显示:胆碱、葡萄糖、乳酸、丝氨酸与PVR、m PAP正相关（均P＜0.05）,丙氨酸与PVR、m PAP显著负相关（均P＜0.01）;胆碱、乳酸分别与pro BNP正相关（均P＜0.05）,丙氨酸与pro BNP负相关（P＜0.05）。结论:（1）成人PAH-CHD病人的血浆特征性代谢物相对于CHD病人或健康人均发生显著改变,而缺损分流水平不同的成人PAH-CHD病人的代谢特征无差异。（2）胆碱、葡萄糖、丙氨酸、乳酸、丝氨酸均分别与m PAP和PVR显著相关,其中胆碱、乳酸、丙氨酸又分别与pro BNP相关,提示这些代谢物是潜在识别成人PAH-CHD的生物标志物。（3）成人PAH-CHD的代谢改变表现为糖、脂肪、氨基酸代谢异常和线粒体有氧氧化功能下调,代谢异常有助于PAH的发展。第三部分基于~1H-NMR技术的成人PAH-CHD与IPAH病人血代谢物差异性的研究目的:基于~1H-NMR非靶向代谢组学技术,分析IPAH病人的代谢特征,结合PAH-CHD病人血浆代谢物特征,进行差异性分析。方法:研究纳入21名PAH-CHD病人（PAH-CHD组）、12名IPAH病人（IPAH组）和23名健康成人（HC组）为研究对象,采集病人和健康人空腹静脉血、提取血浆并制备NMR样本,应用850MHz NMR谱仪（Bruker,Germany）采集血浆样本的一维氢谱。对谱图进行预处理、代谢物指认并提取各代谢物积分。分别对各样本各代谢物在IPAH和HC之间及PAH-CHD和IPAH之间进行多变量和单变量分析,然后进行代谢通路分析,找出特征性代谢物和特征性代谢通路。对两组间的特征性代谢物分别进行ROC曲线分析,以评估潜在生物标志物的预测能力。结果:（1）IPAH代谢模式较HC发生改变,特征性代谢物为脂蛋白、葡萄糖、谷氨酰胺、丙氨酸、乙酰乙酸和甘氨酸,特征性代谢通路为组氨酸代谢,酮体合成与降解,甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢和丙酮酸代谢。（2）ROC曲线分析显示,IPAH的6种特征性代谢物AUC均在0.80以上,全部代谢物组合AUC为0.99。（3）PAH-CHD与IPAH代谢模式存在显著差异,特征性代谢物为脂蛋白、葡萄糖、胆碱、甲醇、谷氨酰胺和丝氨酸,特征性代谢通路为甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成,苯丙氨酸代谢,组氨酸代谢和酮体合成与降解。（4）ROC曲线分析显示,脂蛋白（AUC 0.857）、葡萄糖（AUC 0.885）、胆碱（AUC 0.933）、甲醇（AUC 0.893）、谷氨酰胺（AUC 0.865）、丝氨酸（AUC 0.913）及其组合（AUC 0.961）可作为PAH-CHD与IPAH两组间的潜在生物标志物。结论:（1）成人IPAH的代谢异常表现为糖酵解减弱、脂肪酸β氧化增强和酮体合成增多。（2）成人PAH-CHD病人与成人IPAH病人的代谢特征不同,与IPAH相比PAH-CHD的代谢特征主要表现为乳酸生成增多,脂肪酸β氧化减弱,三羧酸循环功能障碍和酮体分解增加。（3）6种特征性血代谢物包括脂蛋白、葡萄糖、胆碱、甲醇、谷氨酰胺和丝氨酸,可作为成人PAH-CHD与IPAH病人鉴别的潜在血生物标志物。