[目的]1、探讨18F-FDG PET/CT显像在乳腺癌诊断中的临床应用价值；2、探讨18F-FDG PET/CT显像在乳腺癌术后复发、转移监测及再分期中的临床价值。[材料与方法]1、研究对象1.1乳腺肿块组：选取2007年1月-2010年11月期间来南方医院PET中心进行18F-FDG PET/CT检查的乳腺肿块病灶患者66例,患者年龄介于29-86岁,平均年龄为48.3岁,所有患者行全身18F-FDGPET/CT检查。其中乳腺癌患者36例,乳腺良性病变者30例,共81处乳腺肿块病灶。其中36例乳腺癌患者及17例乳腺良性病变患者均由病理学检查确诊,另13例乳腺良性病变患者经B超、CI、MRI、钼靶等多种影像学检查及临床随访确诊,随访时间6个月-5年。1.2乳腺癌手术治疗后组：选取2007年1月-2010年11月期间来南方医院PET中心进行18F-FDG PET/CT检查的乳腺癌手术治疗后患者104例,年龄介于27-69岁,平均年龄为45.2岁,所有患者均于乳腺癌术后至少行一次18F-FDGPET/CT检查。18F-FDG PET/CT检出的阳性病灶有13例经病理学检查确诊,其余经B超、CT、MRI、SPECT、PET/CT等多种影像学检查,肿瘤标志物及临床随访确诊。转移灶的影像学随访确诊依据2次或2次以上影像学检查结果确定：(1)随访中发现原有病灶增大或出现新发病灶,且B超、CT或SPECT明确诊断为转移灶；(2)经过治疗影像学检查显示原转移病灶明显缩小或者消失,并与患者的病情好转相一致也考虑为转移灶。随访时间均大于6个月。2、主要仪器与显像剂Discovery LS PET/CT scanner、加速器PETtracer、化学合成模块Tracerlab F-X F-N系统均购自美国GE公司,18F-FDG通过模块自动合成,放化纯度>95%。3、显像方法及条件受检者空腹6h以上,扫描前1h口服质量分数为1.5%泛影葡胺600m,扫描前5min再口服200ml；平静状态下通用三通管经手背静脉注射18F-FDG 5.5 MBq/kg,随后在暗室内静卧1h左右,排尿后行PET/CT显像。显像包括CT平扫及PET发射扫描,扫描范围为从股骨中段至颅顶,6-8个床位,CT扫描条件为电压140kV、电流160mA、螺距0.75、球管单圈旋转时间为0.8s、层厚为5mm；发射扫描每床位4分钟。对怀疑有胃肠道病变患者因胃肠道生理性浓聚而影响诊断的患者行延迟显像以明确诊断。4、图像重建及融合PET图像重建采用有序子集最大期望值迭代法(OS-EM),图像衰减校正采用CT扫描数据。CT采用标准法重建,重建层厚均为4.25mm,将PET和CT图像传送到Xeleris工作站,进行帧对帧图像对位融合显示。5、图像分析及诊断标准18F-FDG PET/CT显像的PET、CT图像及PET/CT融合图像由2位有多年PET/CT诊断经验的高年资医师独立分析得出诊断意见,如2位诊断意见不一致时讨论解决。(1)乳腺癌原发灶诊断标准1)定性分析①PET显示病灶放射性浓聚程度等于或高于肝脏,CT于相应部位见软组织肿块影,无论是否发现淋巴结或远处转移灶均为恶性；②PET显示病灶放射性浓聚程度低于肝脏,CT于相应部位见软组织肿块影,但发现淋巴结或远处转移灶者为恶性；③PET显示病灶放射性浓聚程度低于肝脏,CT于相应部位见软组织肿块影,如果未发现淋巴结或远处转移灶者为良性。2)半定量分析：视觉分析发现的可疑病变部位的最大层面勾画感兴趣区(ROI),并由工作站计算病灶部位标准摄取值(Standardized Uptake Value SUV),取其最大值(SUVmax)。(2)乳腺癌术后复发及转移灶的诊断标准1)定性分析PET显示病灶的18F-FDG摄取程度高于周围正常组织,CT于相应部位见到密度异常或肿块。2)半定量分析视觉分析发现的可疑病变部位的最大层面勾画感兴趣区(ROI),并由工作站计算病灶部位标准摄取值(Standardized Uptake Value SUV),取其最大值(SUVmax)。6、免疫组化免疫组织化学采用EliVisionTM二步法进行检测。ER、PR、Her-2抗体均购自福州迈新生物技术公司。以PBS替代一抗为阴性对照,用已知乳腺癌标本做阳性对照,以正常乳腺组织作正常对照。7、临床分期根据最新《AJCC癌症分期手册》(第6版,2002年)分期8、统计方法统计学处理采用SPSS13.0统计处理软件,SUV数据以均数±标准差(X±S)表示。两组数据间SUVmax的比较采用独立样本t检验。半定量分析法所测乳腺病灶的SUVmax采用受试者工作特征(ROC)曲线分析。PET/CT定性分析和半定量分析法在乳腺癌灵敏度和特异性的比较采用McNemar’s检验(配对四格表资料的X2检验)；PET/CT定性诊断、PET/CT半定量分析法诊断与最终的病理结果的吻合度检验用Kappa检验,Kappa值小于0.4表示吻合度较弱、0.4-0.7表示吻合度较好、大于0.7表示吻合度极好；采用一般线性回归分析乳腺肿块的SUVmax与病灶最大径和年龄的关系。采用卡方检查两两比较ER,PR及Her-2表达状态之间的关系。采用析因分析法分析ER、PR和Her-2的表达与SUVmax之间的关系。均以P≤0.05认为差异有显著性差异。[结果]1、乳腺癌诊断1.1乳腺肿块组1.1.1乳腺癌原发灶诊断(1)定性分析①以患者为单位计算乳腺肿块患者66例,共计81处病灶。如果以患者为计算单位,乳腺病灶放射性浓聚程度等于或高于肝脏者为40例;乳腺病灶放射性浓聚程度低于肝脏,同时发现淋巴结增大、代谢增高1例；乳腺病灶放射性浓聚程度低于肝脏,且未发现淋巴结或远处转移者为25例。经病理学检查及影像学随访真阳性病例为34例,假阳性病例为7例(乳腺纤维瘤2例,乳腺纤维囊腺瘤2例,导管内乳头状瘤2例,乳腺炎症1例),真阴性病灶为23例,假阴性病例为2例(均为浸润性导管癌)。以患者为单位对于乳腺癌原发灶的诊断的灵敏度为94.4%、特异性为76.74%、准确性为86.4%,阳性预测值为82.9%、阴性预测值为92%。②以病灶为单位计算乳腺肿块患者66例,共计81处病灶。如果以乳腺肿块病灶为计算单位,乳腺病灶放射性浓聚程度等于或高于肝脏者51处；乳腺病灶放射性浓聚程度低于肝脏,但发现淋巴结或远处转移灶者3处；乳腺病灶放射性浓聚程度低于肝脏,且未发现淋巴结或远处转移灶者27处。经病理学检查及随访证实真阳性病灶44个,假阳性病灶10个,真阴性病灶25个,假阴性病灶2个。以病灶为单位计算对于乳腺癌原发灶的诊断的灵敏度为95.7%、特异性为71.4%、准确性为85.2%,阳性预测值为81.5%、阴性预测值为92.6%。(2)半定量法分析①以患者为单位计算乳腺肿块患者66例,经手术病理学检查及多种影像学临床随访证实为乳腺癌患者36例,乳腺良性病变患者30例。其中乳腺癌病灶组SUVmax为10.39±6.00,明显高于良性病变组(SUVmax为2.32±1.37)(t=7.834,P=0.000)。通过SPSS13.0软件受试者工作曲线分析发现SUVmax对乳腺癌诊断效能ROC曲线下面积为0.959,标准误差为0.021。具有显著性差异(P=0.000),95%的可信区间是(0.918,0.999)不包含0.5。根据约登指数法,SUVmax的临界值取3.35,即原发灶半定量分析诊断标准确定为：SUVmax≥3.35者为乳腺癌；SUVmax<3.35为良性病变。66例乳腺癌患者中,以SUVmax≥3.35作为乳腺癌诊断的标准,真阳性病灶为33处,假阳性病灶为5处,真阴性病灶25处,假阴性病灶3处；原发灶半定量分析法诊断乳腺癌的灵敏度为91.7%、特异性为83.3%、准确性分为87.9%、阳性预测值为86.8%、阴性预测值为89.3%。②以病灶为单位计算乳腺肿块患者66例,共计81处病灶,经手术病理学检查及多种影像学临床随访证实乳腺癌病灶46处,SUVmax为9.60±5.85；乳腺良性病灶35处,SUVma(?)为2.40±1.44,乳腺癌病灶组的SUVmax明显高于乳腺良性病灶组(t=7.992,P=0.000)。通过SPSS13.0软件受试者工作曲线分析发现SUVmax对乳腺癌诊断效能ROC曲线下面积为0.917,标准误差为0.032。具有显著性差异(P=0.000),95%的可信区间是(0.854,0.979)不包含0.5。根据约登指数法,SUVmax的临界值取3.3,即原发灶半定量分析诊断标准确定为：SUVmax≥3.3者为乳腺癌；SUVmax<3.3为良性病变。81处乳腺内占位性病变,以SUVmax≥3.3作为乳腺癌诊断的标准,真阳性病灶为41处,假阳性病灶为7处,真阴性病灶28处,假阴性病灶5处；原发灶半定量分析法诊断乳腺癌的灵敏度为89.1%、特异性为80.0%、准确性分为85.2%、阳性预测值为85.4%、阴性预测值为84.8%。(3)定性分析与半定量分析比较以患者为单位计算,定性分析诊断结果与病理学检查结果一致性极好(Kappa值为0.721,P=0.000)；半定量分析法诊断结果与病理学检查结果一致性极好(Kappa值为0.754,P=0.000),McNemar检验显示两种诊断诊断方法的灵敏度及特异性无显著性差异(94.4% vs.91.7%,P=1.000；76.7% vs.86.4%,P=0.500)。以病灶为单位计算,定性分析诊断结果与病理学检查结果一致性较好(Kappa值为0.690,P=0.000)；半定量分析法诊断结果与病理学检查结果一致性较好(Kappa值为0.696,P=0.000),McNemar检验显示两种诊断诊断方法的灵敏度及特异性无显著性差异(95.7% vs.89.1%,P=0.250；71.4% vs.80.0%,P=0.250)。(4)影响SUVmax因素的相关分析乳腺肿块患者66例,其中乳腺癌患者36例,乳腺良性病变30例。乳腺癌患者组的年龄53.03±14.26,明显高于乳腺良性病变患者组42.60±5.78(t=-4.011,P=0.000)；乳腺癌患者组的肿块最大直径为3.82±3.47cm明显高于乳腺良性病变患者组1.910±1.71cm(t=-2.914,P=0.005)。回归分析结果证实乳腺肿块的大小对病灶的SUVmax有显著性影响(P=0.000),回归系数为0.980；但未显示患者年龄对病灶的SUVmax有影响(P=0.613)。(5) SUVmax与ER、PR、Her-2表达乳腺癌患者36例,其中有16例,17处病灶(1例为双侧乳腺癌)进行免疫组化检查。采用卡方检验两两比较ER, PR, Her-2表达状态之间的关系,分析结果发现ER和PR正关联(γ=0.964,P=0.000),即如果ER为阳性,则PR也倾向于阳性；而ER与Her-2, PR与Her-2之间无显著性关联(P=0.313；P=0.313)。单独分析三因素的主效应,结果显示Her-2的表达状态与病灶的SUVmax有显著性相关(F=5.835,P=0.034),但未显示ER的表达状态或PR的表达状态与SUVmax有显著性相关(F=0.025,P=0.877；F=0.410,P=0.535)。ER和PR的表达状态单独未能对18F-FDG的摄取产生影响,但Her-2的表达状态能单独对18F-FDG的摄取产生影响。剔除ER因素后,两因素PR, Her-2的析因分析的结果显示PR与Her-2的表达状态与病灶的SUVmax值有显著性相关(F=5.966,P=0.030；F=7.863,P=0.015),但未显示PR与Her-2之间有交互效应(P=2.437,F=0.143)。1.1.2淋巴结转移乳腺癌患者36例,淋巴结转移21例,其中发现同侧腋窝转巴结转移患者6例(N1+N2)；同侧腋窝伴同侧胸骨旁淋巴结转移患者4例,同侧锁骨上窝淋巴结转移者1例,同侧锁骨下淋巴结转移者1例(N3)；远处淋巴结转移9例,部位包括对侧腋窝、对侧锁骨上下窝、纵隔内、肝门区及腹膜后区淋巴结转移。18F-FDG PET/CT显像发现淋巴结转移灶的最小直径为0.5cm。1.1.3远处转移乳腺癌患者36例,发现远处转移患者8例,共计11处病灶。其中肝脏内转移灶4处(11.1%),骨骼转移灶4处(11.1%),肺、胰腺及肾上腺内转移灶各1处(2.8%)。2、18F-FDG PET/CT监测乳腺癌术后复发及转移2.1乳腺癌术后复发2.1.1以患者为单位计算乳腺癌手术治疗后患者104例。18F-FDG PET/CT显像发现残余乳腺或胸壁肿瘤病灶复发者8例,余96例均未见乳腺癌病灶复发。以患者为单位计算,18F-FDG PET/CT显像诊断乳腺癌病灶复发的灵敏度为100%,特异性为100%,准确度为100%,阳性预测值为100%%,阴性预测值为100%%。2.1.2以病灶为单位计算乳腺癌手术治疗后患者104例。18F-FDG PET/CT显像发现残余乳腺或胸壁肿瘤病灶复发者8处,余96例均未见乳腺癌病灶复发。以患者为单位计算,18F-FDG PET/CT显像诊断乳腺癌病灶复发的灵敏度为100%,特异性为100%,准确度为100%%,阳性预测值为100%,阴性预测值为100%。2.2 18F-FDG PET/CT显像在术后乳腺癌转移中的价值2.2.1以患者为单位计算,乳腺癌手术治疗后患者104例,18F-FDG PET/CT显像阳性者52例,余52例18F-FDG PET/CT显像阴性。52例术后阳性乳腺癌患者经病理随访,其中1例左腋前高代谢灶活检为炎性肉芽改变,定期复查,亦未见疾病进展,为假阳性,余51例经病理学及临床随访证实存在转移。以患者为单位计算,18F-FDG PET/CT诊断术后乳腺癌转移的灵敏度为100%,特异性为98.1%,准确性为99%,阳性预测值为98.1%,阴性预测值为100%。2.2.2以病灶为单位计算,乳腺癌手术治疗后患者104例,18F-FDG PET/CT共检出119处阳性病灶,其中乳腺及胸壁局部复发病灶8处；淋巴结转移48处：同侧腋窝10处,同侧锁骨上下窝18处,肺门及纵膈12处,胸骨旁3处,对侧腋窝及锁骨下窝2处,腹膜后区及盆腔各1处；脏器转移63处,包括肺17处,肝15处,骨22处,胸膜5处,脑4处,对侧乳腺2处,结肠1处,骨髓腔1处。经病理学随访,2处为假阳性：1处左腋前高代谢灶活检为炎性肉芽改变,1处结肠高代谢病灶结肠镜示降结肠炎症,病理为粘膜组织慢性炎,2次腹水检查未见癌细胞。18F-FDG PET/CT共检出8处阴性病灶,包括胸壁3处,肝内病变2处,骨病变3处。其中2处为假阴性：PET/CT未检查骨转移灶,SPECT检查骨转移灶。余为真阴性。以病灶为单位计算,18F-FDG PET/CT诊断术后乳腺癌复发或转移的灵敏度为98.2%,特异性为75%,准确性为96.8%,阳性预测值为98.3%,阴性预测值为75%。2.3乳腺癌术后再分期乳腺癌手术治疗后患者104例,术后乳腺癌肿瘤复发或转移者51例,临床分期Ⅱ期3例、Ⅲ期10例、Ⅳ期38例；PET/CT分期0期1例、Ⅱ期0例、Ⅲ期8例、Ⅳ期43例。18F-FDG PET/CT显像有7例因多发现了淋巴结转移或远处转移提高了临床再分期：1例由Ⅱ期提高为Ⅲ期,2例由Ⅱ期提高为Ⅳ期,3例由Ⅲ期提高为Ⅳ期。1例患者因排除了远处转移(排除了对侧腋窝淋巴结转移)而降低了临床再分期。其中5例改变了治疗方案：1例改变了化疗方案,4例由随访观察改为了全身化疗和局部放疗。1例患者PET/CT虽未改变临床分期,但由于反复出现新的病灶,而改变化疗方案。[结论]1、18F-FDG PET/CT显像对于乳腺癌的诊断及鉴别诊断具有重要的临床价值。综合定性分析、定量分析及CT表现,可相互补充、相互印证,有助于乳腺癌的诊断。2、乳腺癌原发病灶与转移灶具有相似的生物学行为,对18F-FDG具有相似的摄取能力；PET/CT常规检查即为全身显像,对于评价乳腺癌的全身累及情况,进行准确临床分期具有明显优势。3、乳腺癌病灶的大小影响SUVmax的测定结果,通常小病灶低估SUVmax。4、ER、PR和Her-2受体表达状态与乳腺病灶SUVmax的关系：ER与PR受体表达状态呈正性相关,未发现ER与Her-2或PR与Her-2有显著相关；Her-2的受体表达状态与SUVmax的摄取值相关,剔除ER后,PR与SUVmax之间有显著性相关。5、18F-FDG PET/CT显像对于监测乳腺癌手术治疗后复发、转移及再分期具有重要的临床价值。6、部分导管内乳头状瘤、乳腺纤维囊腺病及急性乳腺炎症易出现假阳性,而病灶较小的早期乳腺癌可出现假阴性,应当密切结合临床综合分析,排除干扰。