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目的探讨IL-18-137G/C(rs187283)、-607A/C(rs1946518)、CYP3A4 rs1233398和CYP3A5-6989A/G(rs776746)四个位点的基因多态性与中国肾移植术后早期患者他克莫司血药浓度个体化差异的相关性,旨在以IL-18、CYP3A4和CYP3A5基因多态性为基础,对中国肾移植术后患者制定理想的他克莫司初始剂量以及合理的个体化用药方案。方法实验收集随访了96例中国汉族肾移植术患者,患者均采用他克莫司、马替麦考酚脂、糖皮质激素的三联免疫治疗方案,用药期间没有发生与影响药物代谢有关的并发症。采用焦磷酸测序法(PyrosequencingTM)方法检测患者的IL-18基因启动子区SNP位点-607C/A(rs1946518)、-137G/C(rs187283)、CYP3A4 rs12333983和CYP3A5基因-6989A/G(rs776746)的基因型频率和等位基因频率,并分析IL-18、CYP3A4rs12333983、CYP3A5基因多态性与他克莫司代谢差异的相关关系。记录肾移植患者年龄、体重、性别、术后第1周、第2周、第3周和第4周患者的单位体重用药剂量数据(D)、FK506谷浓度(C)、校正后的C/D比值、血红蛋白、总白蛋白、激素剂量以及吗替麦考酚酯剂量并分析各个变量与他克莫司血药浓度/校正剂量比值(C/D)的相关性。结果1、在96例中国汉族人群中,CYP3A5 GG型有46例、AG型有42例、AA型有8例,各基因型的发生频率分别为46%、46%、8%。CYP3A4 TT型有48例、AT型有42例、AA型有6例,各基因型的发生频率分别为50%、44%、6%。IL-18-137G/C GG型74例、CG型21例、CC型1例,各基因型的发生频率分别为77%、22%、1%。IL-18-607C/A CC型24例、CA型46例、AA型26例,各基因型的发生频率分别为25%、48%、27%。2、在术后的前4周内,CYP3A5 GG型(*3/*3)的他克莫司C/D值分别为88.4、91.3、103.9和111.5;CYP3A5 AA+AG型(*1/*1+*1/*3)的他克莫司C/D值分别为69.6、74.2、86.3和88.0。CYP3A5 GG型患者他克莫司C/D比值明显高于CYP3A5AA+AG型(P=0.033、0.031、0.047和0.001)。在术后的前4周内,CYP3A4 TT型的他克莫司C/D值分别为70.3、74.9、85.0和101.4;CYP3A4 AA+AT型的他克莫司C/D值分别为62.6、65.7、78.8和93.9。CYP3A4基因多态性与肾移植患者他克莫司C/D比值在在术后第1、3和4周里存在相关性:CYP3A4 TT型患者他克莫司C/D比值明显高于AA+AT型(P=0.036、0.058、0.047和0.045)。CYP3A4 rs12333983与CYP3A5存在强的连锁不平衡(r~2=0.96),CYP3A4多态性对他克莫司代谢个体化的影响与CYP3A5基因的多态性有着密切的联系。在术后的前4周内,IL-18-607C/A CC型他克莫司C/D值分别为87.3、89.3、104.0和109.5;IL-18-607C/A CA型的他克莫司C/D值分别为79.3、82.8、93.9和98.0;IL-18-607C/AAA型的他克莫司C/D值分别为64.8、66.5、84.8和90.1。三组比较发现:IL-18-607C/A CC型的C/D值在术后第3周时显著高于CA型和AA型(P=0.039)。在术后的前4周内,IL-18-137G/C GG型他克莫司C/D值分别为80.4、82.6、104.5和110.8;IL-18-137G/C CC+GC型的他克莫司C/D值分别为78.1、79.3、96.7和98.2。两组比较发现:差异在4周内均无统计学意义(P>0.05)。3、按CYP3A5表达(CYP3A5*1携带者)和不表达者(CYP3A5*3/*3携带者)进行亚分组,IL-18-137G/C不同基因型之间的FK506C/D值不存在显著差异性(P>0.05),在表达组中P=0.3274,不表达组中P=0.0773。IL-18-607C/A不同基因型之间FK506C/D值在CYP3A5表达组中存在较前更加明显的差异性(P=0.0001),在不表达组中不存在显著的差异性(P=0.8877)。4、单因素模型分析发现肾移植患者的年龄、血红蛋白、CYP3A5、IL-18 rs1946518基因多态性与他克莫司的代谢差异存在统计学意义(P<0.05)。多因素模型分析发现CYP3A5基因变量是主要的影响因子,对于他克莫司代谢影响最大。结论CYP3A5-6989A/G、IL-18-607A/C基因型、年龄、血红蛋白与中国肾移植术后早期患者他克莫司C/D值具有显著相关性,是影响肾移植患者他克莫司个体化差异的重要因素。在CYP3A5基因多态性的基础上,综合患者其他相关因素能够进一步帮助临床工作人员制定理想的他克莫司个体化用药方案。