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目的:奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类制剂,其外周神经毒性发生率极高,是奥沙利铂最具特征性的不良反应。奥沙利铂引起的外周神经毒性(oxaliplatin-induced peripheral neuropathy,OXLIPN)可以表现为急性毒性反应和慢性毒性反应。急性毒性反应在输注奥沙利铂期间到用药后一两天出现,急性毒性反应遇冷刺激可以引起或加重。慢性毒性反应不因冷刺激触发,呈明显剂量依赖性。奥沙利铂的药物基因组学研究,将有望根据患者的遗传特征设计个体化用药方案,使患者在不发生严重不良反应的前提下获得最佳疗效。目前关于OXLIPN药物基因组学研究主要限于奥沙利铂代谢过程的相关基因,其遗传变异不足以完全解释OXLIPN个体化差异,而关于奥沙利铂的作用靶点——电压门控性钠离子通道药物基因组学研究报道很少。人SCN9A基因表达产物hNav1.7钠通道在OXLIPN中起着尤为重要的作用,是OXLIPN药物基因组学研究中重要靶标。通过检索Genbank数据库,发现人SCN9A外显子区有潜在功能改变的多态位点rs3750904、rs6746030、rs12478318,选择次三位点作为本项目研究位点。我们拟分析SCN9A外显子区有潜在功能改变的遗传多态位点rs3750904、rs6746030、rs12478318与结直肠癌患者奥沙利铂外周神经毒性易感性的关系,为奥沙利铂个体化用药提供新的科学依据。方法:1、第一步收集收集168例接受含奥沙利铂化疗方案治疗的结直肠癌患者的外周血,提取DNA,-20℃冰箱保存。2、第二步对化疗患者进行问卷调查,收集化疗临床资料,采用通用的NCI-CTC关于奥沙利铂特定标准结对化疗患者行奥沙利铂神经毒性评估3、对SCN9A上的rs3750904、rs6746030、rs12478318进行基因分型4、将年龄、性别、体重指数、化疗方案(FOLFOX或XELOX)、奥沙利铂累计用量、奥沙利铂输注速度等非遗传因素纳入多因素回归方程,以spss17.0软件通过有序回归分析SCN9A外显子基因型、单倍体型与0-Ⅳ度OXLIPN的关联;以相加/相乘模型分析遗传-非遗传因素交互作用在0-Ⅳ度OXLIPN中的作用。结果:1、单因素回归分析结果提示结果显示,不同性别的患者男性Ⅲ级奥沙利铂神经毒性构成比最高.为42.3%;不同体重指数分组的患者中体重指数小于等于18.5组的患者Ⅲ级奥沙利铂神经毒性构成最高,为60.0%;不同累计剂量分组的患者,当剂量为1080mg/㎡时Ⅲ级神经毒性发生率为58.5%,基因型rs3750904碱基为C/T或C/C 0级神经毒性患者构成比为64.8%;基因型rs12478318碱基为G/T 0级神经毒性患者构成比为71.4%。不同性别、体重指数、奥沙利铂累计用量、奥沙利铂输注速度、基因型rs3750904、基因型rs12478318等级构成的差异有统计学意义(P<0.05),2、多因素有序分析结果显示累计剂量为一个危险因素(OR>1),并随着剂量的增大患神经毒性的危险因素越大;输液速度呈现减缓输液速度可减少神经毒性的诱发;基因突变型为保护因素(OR<1),拥有基因rs3750904、基因rs12478318突变的患者发生神经毒性减小。根据OR值得知,对奥沙利铂神经毒性严重程度等级分类影响最大的因素为突变基因型rs3750904(OR为0.008),其次为突变的基因rs12478318(OR为0.125)3、两因素交互分析结果显示突变型基因rs3750904在4种等级累积剂量中均有相关性(OR值分别为0.0042、0.0005、0.0001、0.0003),在累积剂量为840mg/㎡,突变型基因A更具有保护意义。突变型基因rs3750904与突变型基因rs12478318和野生型基因rs12478318交互作用OR值均小于1,均表现协同作用。结论:1、奥沙利铂神经毒性是一种剂量限制型,随着累积剂量增加患神经毒性风险增加。2、基因型SCN9A多肽位点rs3750904的碱基序列C/C或C/T突变更不容易发生神经毒性,是一种保护因素。3、基因型SCN9A多肽位点rs12478318的碱基序列G/T突变也不容易发生神经毒性,为一种保护因素。4、基因型SCN9A多肽位点rs3750904的碱基序列C/C或C/T突变较多肽位点rs12478318的碱基序列G/T突变更具有保护作用。