【摘 要】
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目的:同时性多发性肺腺癌（multiple synchronous lung adenocarcinomas,MSLAs）是指在同一患者肺部的相同或不同部位,同一时间出现两个或两个以上的原发性肺腺癌。由于多原发肺腺癌与肺内转移癌（intrapulmonary metastases,IM）的诊治有很大差异,将它们区别开来是一项临床挑战,但对患者的治疗和预后至关重要。另一方面,肺癌作为一种异质性疾病,
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目的:同时性多发性肺腺癌（multiple synchronous lung adenocarcinomas,MSLAs）是指在同一患者肺部的相同或不同部位,同一时间出现两个或两个以上的原发性肺腺癌。由于多原发肺腺癌与肺内转移癌（intrapulmonary metastases,IM）的诊治有很大差异,将它们区别开来是一项临床挑战,但对患者的治疗和预后至关重要。另一方面,肺癌作为一种异质性疾病,当遗传背景和环境背景相同时,多原发肺腺癌不同肿瘤间的基因组异质性尚不明确是如何出现的。MSLAs与IM的区分以及MSLAs的基因组学特征是目前国内外研究的热点问题,目前国内这样的研究较少,据了解这是东北地区第一个通过目标区域测序的手段分析MSLAs的临床研究,也是国内第一个观察术后EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗对MSLAs患者未切除的磨玻璃影变化情况的研究。本研究旨在通过目标区域测序分析多原发肺腺癌不同肿瘤的基因组特征,更好地区分多原发肺腺癌与肺内转移癌,并探索多原发肺腺癌的基因组学信息,以更好地指导多原发肺腺癌的诊断和治疗。研究方法:这是一项前瞻性、单中心、Ⅱ期国际临床研究（注册号:NCT03764371）,经吉林大学第一医院伦理审查委员会审批通过（伦理号:AF-IRB-030-04）。对2018年9月至2020年3月之间就诊于吉林大学白求恩第一医院胸外科的患者进行筛查,共纳入17例经手术治疗后病理学及基因筛查证实为同时性多原发肺腺癌的患者。经所有患者签署知情同意书后,对17例患者的40个术后切除的肺腺癌病灶及17个癌旁组织均送检180panel目标区域测序并进行生物信息学分析。本研究不干预患者术后治疗,根据患者术后情况及患者治疗意愿,分为术后接受靶向治疗的靶向治疗组（n=7）和术后未治疗的对照组（n=10）进行系统随访。技术路线如下图所示。研究结果:1.本研究所纳入患者中,男性5例（29.4%）,女性12例（70.6%）。中位发病年龄58.2岁±8.3岁。既往吸烟者4例（23.5%）,从未吸烟者13例（76.5%）。所纳入的40个肿瘤样品,病理分期为IA1期的共21个（52.5%）,IA2期13个（32.5%）,IA3期2个（5.0%）,IB期3个（7.5%）,IIB期1个（2.5%）。6例患者患有三重同时性多原发肺腺癌（35.3%）,11例患有双重同时性多原发肺腺癌（64.7%）。2.在17例患者的40个肺腺癌中,鉴定出4个突变频率大于等于5%的高频突变基因,分别是EGFR（88.0%）,TP53（15.0%）,MED12（5.0%）和RBM10（5.0%）。3.对EGFR突变进行分析,结果显示,在同一患者同一肿瘤间EGFR表达不同,同一患者不同肿瘤间EGFR表达也不同,体细胞突变平均相似性仅为6.1%,提示同一患者的肺内肿瘤内和肿瘤间有显著的异质性。4.所有肿瘤样品中体细胞突变基因的富集分析确定了18个具有显著统计学意义的通路（P<0.05）。其中富集最显著的前五个通路分别是Bladder cancer通路,Endometrial cancer通路,NSCLC通路,Glioma通路和Pancreatic cancer通路。5.本研究患者的中位随访时间为20.4个月,术后接受靶向治疗的患者有7例（41.2%）,术后未接受治疗的患者有10例（58.8%）,靶向治疗组的患者共有1例（14.3%）出现疾病复发,未接受治疗的对照组患者也有1例（10.0%）出现疾病复发。结论:1.在本研究中,MSLAs主要的突变基因为EGFR（88.0%）,TP53（15.0%）,MED12（5.0%）和RBM10（5.0%）。2.MSLAs患者EGFR突变异质性表现在同一个体同一肿瘤间存在异质性、同一个体不同肿瘤间也存在异质性。3.本研究中,MSLAs患者最显著富集的通路是Bladder cancer通路,Endometrial cancer通路,NSCLC通路,Glioma通路和Pancreatic cancer通路。4.携带有EGFR L858R的病灶常伴有DNA损伤信号通路抑制性表达,其下游基因p21、GADD45、Bax、Bak、p48、POLK可能能够作为MSLAs潜在治疗靶标。5.本研究中,MSLAs患者术后靶向治疗组与对照组复发率无明显统计学差异,靶向治疗组未见生存获益。
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