【摘 要】
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核因子E2相关因子2（Nuclear factor-erythroid 2 related factor 2,Nrf2）普遍表达于各个组织和细胞,是细胞和机体对抗氧化应激损伤的关键调控因子。在内外活性氧或活性氮刺激时,胞质中的Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Kelch-like epichlorohydrin-related protein 1,Keap1）解离,进入细胞核与抗氧化元
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核因子E2相关因子2（Nuclear factor-erythroid 2 related factor 2,Nrf2）普遍表达于各个组织和细胞,是细胞和机体对抗氧化应激损伤的关键调控因子。在内外活性氧或活性氮刺激时,胞质中的Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Kelch-like epichlorohydrin-related protein 1,Keap1）解离,进入细胞核与抗氧化元件（Antioxidant response element,ARE）结合以抵抗内外界有害刺激。Keap1-Nrf2 ARE信号通路与多种疾病密切相关,如糖尿病、肿瘤、阿尔茨海默症、急性肺损伤（Acute Lung Injury,ALI）。近年来,越来越多的研究表明,Nrf2是治疗ALI的重要靶点。因此,Keap1-Nrf2抑制剂的发现对治疗急性肺损伤具有重要意义。本论文主要开展了萘磺酰胺-异硫氰酸酯衍生物的设计、合成及抗急性肺损伤研究,具体内容包括以下两部分。第一部分:NXPZ-2是本课题组先前研究发现的具有良好Keap1-Nrf2抑制活性的化合物。本论文以此为先导化合物,利用分子杂交策略,通过取代、还原、偶联和加成等10步反应共设计合成了三个系列22个萘磺酰胺-异硫氰酸酯衍生物。第二部分:采用荧光偏振实验对目标化合物进行靶点活性测试,发现它们普遍具有良好的Keap1-Nrf2 PPI抑制活性,亚砜活性最好优于硫醚、砜,分子对接结果进一步解释了硫醚、亚砜、砜类磺胺-异硫氰酸酯衍生物活性间的差异性。选择具有良好体外Keap1-Nrf2抑制活性(KD2<1μM)的化合物NXPZ-2,SCN-16、10a和11以及Nrf2激活剂莱菔硫烷（SFN）来评估其在LPS诱导的小鼠腹膜巨噬细胞中的抗炎活性,发现它们均能有效抑制LPS诱导的腹膜巨噬细胞模型中ROS和NO的产生以及促炎性细胞因子TNF-α的表达,亚砜SCN-16最优。蛋白印迹实验结果提示SCN-16与母体化合物NXPZ-2和SFN相比更显著的触发Nrf2核易位。脂多糖诱导的急性肺损伤模型提示SCN-16明显抑制小鼠肺组织中TNF-α、IL-1β和IL-6的炎症因子的表达及肺损伤。因此,该类磺胺-异硫氰酸酯衍生物发现为ALI保护剂的开发提供了新的方向。
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目的比较衰弱表型（Frailty Phenotype,FP）、FRAIL量表、蒂尔堡衰弱指数（Tilburg Frailty Index,TFI）、格列宁根衰弱指标（Groningen Frailty Index,GFI）对老年住院患者的衰弱风险测量性能及不良结局预测效度,为确立适宜中国老年住院患者的衰弱筛查工具提供参考。方法采用便利抽样法,选取2019年11月～2020年7月在宁夏地区某三级甲等
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