肿瘤疫苗是肿瘤系统治疗具有前景的发展方向，但肿瘤是一个携带数目巨大基因突变的细胞群体，导致肿瘤抗原在患者个体之间的存在很大的异质性和个体化。因此要求肿瘤疫苗所针对的抗原谱系尽可能与患者肿瘤的抗原谱系吻合，即个体化疫苗。虽然来源于患者自身的抗原库有可能激发个体化抗肿瘤免疫发应，如何将个体化的肿瘤抗原库传递给免疫系统则是个关键问题。目前个体化肿瘤疫苗的策略主要包括经修饰的自体瘤细胞疫苗、自体瘤细胞-树突细胞(Dendritic Cell，DC)融合疫苗、自体瘤细胞提取物(DNA、RNA、蛋白质)疫苗以及自体瘤细胞提取物(DNA、RNA、蛋白质)冲击的DC疫苗等。但是上述个体化肿瘤疫苗策略均为回体(ex vivo)疫苗，即存在将患者自体肿瘤进行体外加工，而且必须针对每位患者单独进行制备，极大地限制了该类疫苗的临床应用和工业化生产。 溶瘤病毒是一种可在肿瘤细胞内选择性复制进而导致肿瘤溶破的条件复制性病毒。溶瘤病毒治疗肿瘤的概念首先被一种E1B-55KD缺失的腺病毒(H101)所证实，该病毒作为世界上首个溶瘤病毒药物被中国SFDA批准用于肿瘤的治疗。溶瘤病毒溶破-肿瘤时所释放的抗原则有可能用于激发个体化的抗肿瘤免疫。热休克蛋白(Heat shockprotein，HSP)具有分子伴侣功能，可与蛋白抗原非共价键结合，进而形成HSP-多肽复合物(Heat Shock Protein-Peptide Complexe，HSPPC)；同时专职抗原呈递细胞(professional antigen presenting cell，pAPC)表面存在HSP受体，通过受体介导可将HSPPC呈递给T淋巴细胞，进而激活肿瘤抗原特异性免疫反应。本研究所涉及的肿瘤疫苗是将选择性溶瘤病毒与热休克蛋白HSP疫苗相结合，进而实现体内(in vivo)个体化肿瘤疫苗策略。H103是携带有HSP基因的选择性溶瘤病毒，该病毒在肿瘤细胞内选择性复制的同时，高表达所携带的HSP基因，HSP蛋白与瘤细胞内的肿瘤抗原非共价键结合，形成大量的HSP-肿瘤抗原复合物。这些复合物在瘤细胞溶破时得以释放，并被pAPC表面的HSP受体捕获，进而激发抗原特异性免疫反应，从而杀伤远端的转移肿瘤细胞，达到免疫治疗效应。上述过程均在患者体内完成，所呈递的肿瘤抗原具有个体化特征，所激发抗肿瘤免疫所针对的抗原谱系与患者自身吻合，因而是一种体内个体化肿瘤免疫治疗策略。临床前研究显示H103具有明确的抗肿瘤作用和安全性。除其局部溶瘤效应而对注射肿瘤发挥抑制作用之外，可通过激发小鼠体内抗肿瘤免疫反应而发挥对远端肿瘤的抑制作用。H103经国家食品药品监督管理局批准，作为国家I类新药进入临床试验研究。 本研究为溶瘤性重组腺病毒注射液(H103)瘤内注射治疗27例晚期难治性恶性实体肿瘤的I期剂量升级临床试验。安全性和最大耐受剂量为本研究的首要研究终点，另外考察H103体内激发免疫反应的有效性和抗肿瘤效应的初步有效性。剂量升高至最高3.0×1012病毒颗粒(Virual Particle，VP)时，H103瘤内注射仍能被良好耐受，未达到最大耐受剂量。除1例发生于1.5×1012VP剂量组III度发热和1例发生于3.0×1012VP剂量组IV度血小板减少不良事件之外，其他不良事件包括轻中度注射局部反应、发热和血液学毒性。3例受试者H103注射部位肿瘤缩小50％以上，局部反应率为11.1％(3/27)，3例受试者出现非注射部位肿瘤一过性缩小。通过淋巴细胞亚群分析对细胞免疫状态进行了初步检测，治疗后21天受试者白细胞、淋巴细胞、NK细胞、CD4 T细胞、CD8 T细胞和活化CD28+T细胞较治疗前有所升高，但缺乏统计学显著差异。 综上所述，溶瘤性重组腺病毒H103在总剂量3.0×1012VP时具有充分的安全性，具有局部溶瘤活性和一定的远端抗瘤效应，并显示出初步的免疫活化效应。本研究的结果显示溶瘤病毒介导的基于HSP的体内个体化肿瘤疫苗可能具有安全性和初步有效性，基于这些结果H103治疗黑色素瘤的II期临床试验研究正在进行中。