第一部分抑郁症患者结构性不对称研究背景和目的结构和功能不对称是人类大脑的基本生物学特征。不对称行为（如惯用手、语言和视觉空间功能等）是每个大脑半球利用其独特的策略来处理不同感知和认知过程的结果。情绪的调节在大脑半球之间也是不对称的。作为一种严重的情感性疾病,重度抑郁症（major depressive disorder,MDD）最显著的特点就是情绪失调,患者在临床上可表现为过度悲伤、快感缺乏和自杀行为。右半球活动活跃和（或）左半球活动低下常常是MDD的神经功能影像学特征。本部分研究的目的是评估未经治疗的MDD患者的结构不对称改变。研究对象和方法本部分研究招募了35例MDD患者和35例年龄、性别和受教育程度匹配的正常对照（normal control,NC）。所有被试均进行三维高分辨率结构性磁共振图像的扫描。MDD患者的纳入标准包括:符合《精神障碍诊断与统计手册（第四版）》MDD诊断标准;目前处于抑郁状态且未接受任何药物治疗;24项汉密尔顿抑郁量表(24-item Hamilton Depression Scale,HAM-D₂₄)总分>20分。采用基于脑表面的自动化技术,计算皮层厚度和皮层下核团体积的不对称性指数。采用一般线性模型评估MDD患者与NC间顶点水平的皮层厚度不对称指数的差异,采用Mann-Whitney U检验评估感兴趣区域（region of interest,ROI）水平的平均皮层厚度以及皮层下核团体积不对称指数的差异。分析MDD患者不对称指数与HAM-D₂₄、抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale,SDS）、焦虑自评量表（Self-Rating Anxiety Scale,SAS）等评分之间的相关性。结果MDD患者结构不对称主要在前额-纹状体-苍白球-丘脑回路发生改变,包括额上回、额中回头侧、额中回尾侧、伏隔核、苍白球和丘脑。MDD症状严重程度与不对称测量值之间无显著相关性。结论这部分研究采用了基于脑表面的自动化方法,为MDD患者形态学的半球间失衡提供了进一步的证据。结构性不对称可作为一个观察精神疾病的形态学变化的指标。第二部分抑郁症患者结构性连接研究背景和目的以往的许多解剖学研究都聚焦于MDD患者灰质体积的减少。在这些研究中报道的异常脑区常被统称为皮层-边缘系统环路,如背外侧前额回、眶额回、后扣带回、杏仁核、壳核和丘脑。静息态功能研究常发现,MDD患者的认知或情感网络内的功能连接（functional connectivity,FC）发生显著改变。然而,MDD患者的结构性连接变化还有待进一步的研究。此外,由于中国传统文化的影响,公众对患上MDD可能觉得不光彩和羞耻,一些MDD患者在寻求治疗时就可能已经经历了多次的抑郁发作。如果不进行治疗,病情可能将日益严重。然而,多次抑郁发作的MDD患者仍没有得到足够的重视。与首次发作（first-episode,FE）的MDD患者相比,未经治疗的多次发作（multiple-episode,ME）的MDD患者的形态学模式是否会进一步受损或发生代偿尚不清楚。研究对象和方法本部分研究利用FreeSurfer软件对35例MDD患者和35例NC的结构像进行了皮层厚度和皮层下核团体积的计算。MDD组与NC组在顶点水平的皮层厚度上的差异采用一般线性模型进行评估,在ROI水平的皮层厚度上的差异采用独立样本t检验进行评估,在皮层下核团体积上的差异采用Mann-Whitney U检验进行分析。大量研究证明,MDD患者背外侧前额回和眶额回的结构或功能均出现异常。因此,ROI法还被用以计算双侧的背外侧前额回和眶额回的平均皮层厚度,并在MDD组和NC组之间进行比较。此外,根据既往抑郁发作的次数将MDD患者分为两组:FE组和ME组。采用独立样本t检验比较FE组与ME组之间在平均皮层厚度和皮层下体积的差异。通过相关分析探讨MDD患者的大脑结构与HAM-D₂₄评分、SDS评分和SAS评分之间的关系。利用结构协方差方法探索MDD大脑结构之间可能存在的结构性关系。结果MDD组与NC组比较显示,MDD组有16个cluster的皮层厚度发生了明显的改变,增厚最显著的脑区包括双侧的岛叶、额上回、颞中回,左侧的后扣带回、额中回尾侧、楔前叶、中央前回,右侧的内嗅皮层;厚度明显降低的脑区为双侧的额中回头侧,左侧的舌回、内侧眶额回和右侧的距状旁回。ROI水平分析显示,与NC组相比,MDD组左侧的额中回尾侧、扣带回峡部、中央前回、额上回,右侧的后扣带回,双侧的旁中央小叶显著增厚,左侧的舌回、内侧眶额回明显变薄。此外,MDD患者的双侧背外侧前额回比NC增厚,MDD患者的右侧眶额回较NC变薄。MDD组左侧苍白球和双侧杏仁核的体积与NC相比无统计学差异,但是有显著改变的趋势。在海马亚区体积分析中,MDD组左侧前下托和双侧海马沟的体积表现出下降的趋势。MDD患者亚组比较结果显示,ME组左侧的后扣带回、扣带回峡部,右侧的眶额回较FE组增厚。与NC组相比,MDD组的左侧额中回尾侧和左侧中央前回、左侧额中回尾侧和左侧额上回之间的结构性连接降低,左侧额上回和右侧后扣带回、左侧旁中央小叶和左侧中央前回、双侧旁中央小叶的结构性连接增加。此外,NC组左侧背外侧前额回与右侧背外侧前额回、左侧背外侧前额回与左侧杏仁核之间存在较强的结构性连接,而MDD组的上述皮层的结构性连接消失。在MDD患者的结构测量值和临床特征中,仅有左侧扣带回峡部的皮层厚度与抑郁持续时间有显著相关性。结论这部分研究补充和扩展了以往对MDD患者的解剖学研究,表明未经治疗的MDD患者的结构性改变主要位于额叶-基底节环路。结构协方差的改变可能是MDD功能网络缺陷的基础。MDD患者背外侧前额回和杏仁核之间缺乏相关性,这一发现为MDD自上而下或自下而上的神经环路失调的假说提供了解剖学支持。左侧后扣带皮层和右侧眶额回的形态学异常可能是多次抑郁发作的病理生理的关键。此外,在MDD的发展过程中形态学测量值的动态变化,可能比传统的临床评价指标更可靠。第三部分抑郁症患者功能性连接与功能性不对称研究背景和目的对于MDD的发病机制,任务态功能性研究提出了一种假说:由于边缘系统对消极信息加工增强,同时边缘系统向前额叶脑区的信息传递减弱,前额叶脑区对边缘系统的抑制不足,从而引起了MDD的发病。但是,该模型仅解释了单侧受损的信息传输环路,忽略了MDD中半球之间可能存在信息交流障碍。此外,半球间代谢失衡的改变,即左半球活动减弱而右半球活动增强可能也是MDD的关键致病原因之一。对功能不对称异常的进一步研究,可能会帮助我们发现更多关于MDD大脑半球相互作用改变的潜在机制。研究对象和方法本部分研究对33例MDD患者和33例NC进行了结构磁共振成像和静息态功能磁共振成像的扫描。脑成像数据处理分析工具箱（DPABI）被用以处理功能图像,计算大脑半球内、半球间默认模式网络的FC强度,选取的ROI包括双边内侧额上回、内侧眶额回、额中回、额中回眶额部、前扣带回、后扣带回、海马、海马旁回、顶上小叶、缘上回、角回、楔前叶、颞中回和颞中极。为了量化左右半球FC的差异,对每个ROI的不对称指数进行了计算。另外,胼胝体是半球内和半球间连接和整合大脑神经活动的最大的髓鞘化轴突束,其在功能不对称中发挥了重要作用。弥散张量成像研究证明,MDD患者白质束完整性受损与胼胝体有关。因此,我们进一步分析了MDD患者胼胝体体积的变化,胼胝体被分为五个亚区,即胼胝体膝部、胼胝体体部前侧、胼胝体体部后侧、胼胝体峡部和胼胝体压部。采用独立双样本t检验评估MDD组与NC组之间胼胝体亚区体积、半球内FC、半球间FC、半球内FC不对称指数和半球间FC不对称指数的显著性差异。通过相关性分析,探讨MDD患者的脑结构、功能参数与临床特征之间的关系。结果MDD组双侧后扣带回、左侧内侧额上回、左侧内侧眶额回、左侧角回、左侧楔前叶的半球内FC强度明显低于NC组。MDD组双侧后扣带回的半球间FC强度明显低于NC组。MDD患者的楔前叶的半球内FC强度,额中回、眶部额中回、前扣带回的半球间FC强度均表现为右侧化不对称,这与NC组的功能性不对称模式相反。与NC组相比,MDD组胼胝体膝部体积明显变小。MDD组与NC组之间胼胝体体部前侧、胼胝体体部后侧、胼胝体峡部、胼胝体压部的体积无显著差异。MDD患者中,胼胝体膝部的体积与前扣带回的半球间FC强度的不对称指数呈明显正相关,内侧眶额回的半球间FC强度的不对称指数与HAM-D₂₄评分呈明显负相关,抑郁持续时间和前扣带回的半球间FC强度的不对称指数呈显著负相关。结论MDD患者大脑半球内和半球间默认模式网络的信息交换出现降低。这部分研究也为功能性不对称对MDD潜在的影响提供了重要的新证据,并证明功能性不对称可作为MDD病情评估甚至治疗监测的生物学标志物。特别地,前扣带回的功能性不对称的降低与胼胝体膝部体积的减少、病程有关,提示半球间连接异常可能是MDD胼胝体发生解剖改变的原因之一。第四部分抑郁症患者铁沉积研究背景和目的包括神经递质系统活性、氧化和硝化应激、炎症、神经营养因子活性和神经发生的调控等在内的许多分子机制和代谢途径,均可能与MDD有关。巧合的是,这些因素也与铁代谢有关。在中枢神经系统中,铁在大脑生长发育、神经递质系统、髓鞘形成和线粒体呼吸中起着关键作用。本研究关键目的是利用定量磁化性成像（quantitative susceptibility mapping,QSM）方法来研究未经治疗的MDD患者的脑铁状态及其与抑郁严重程度、灰质体积的关系。研究对象和方法本部分研究对25名MDD患者和25名NC进行了MRI扫描。采用SMART软件对磁敏感加权成像进行后处理,并生成QSM图像。ROI选取了双侧的背外侧前额回、眶额回、前扣带回、壳核、苍白球和杏仁核等脑区。每位受试者ROI的平均磁化率值由2名经验丰富的放射科医生使用MRIcron软件在QSM图像中手动勾画计算。ROI的体积由FreeSurfer软件提取。采用独立双样本t检验评价MDD组和NC组之间12个脑区灰质体积、平均磁化率值的差异。通过相关分析探讨MDD患者灰质体积、平均易感性值与临床特征的关系。结果与NC相比,MDD患者的左侧背外侧前额回和左侧壳核的磁化率值更高,没有脑区出现磁化率值降低。与NC相比,MDD患者的左侧杏仁核、右侧杏仁核和左侧背外侧前额回的灰质体积明显减少,没有显示出灰质体积增加的脑区。在MDD患者中,仅有左侧背外侧前额回磁化率值与灰质体积呈负相关关系,而磁化率值/灰质体积与疾病严重程度/病程之间无显著相关性。结论MDD患者脑铁的稳态发生了改变。在MDD患者中,虽然铁浓度与任何临床因素未表现出显著关系,但左侧背外侧前额回的平均磁化率值与灰质体积呈显著负相关,这一结果提示脑铁代谢异常可能在MDD中起重要作用,尤其对于灰质萎缩。脑铁含量和灰质体积的联合评估可能有助于揭示有价值的标记物,从而能进一步了解MDD潜在的病理变化、监测MDD患者的临床进展和治疗效果。