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目的:建立测定血浆帕罗西汀浓度的LC-MS/MS方法,研究CYP2D6基因多态性以及性别、食物对帕罗西汀在河南汉族健康受试者体内药代动力学的影响。方法:河南汉族健康受试者随机分配到空腹组(48人,其中男30人,女18人)和高脂组(48人,其中男32人,女16人),利用PCR-RFLP技术对上述所有受试者进行CYP2D6基因型检测并分型。每组受试者单剂量口服甲磺酸帕罗西汀(7.5mg)后,收集120h内的系列血样,利用建立的LC-MS/MS方法测定血浆药物浓度,绘制药时曲线,并进行药代动力学分析。结果:高脂组中,CYP2D6*1/*1型共检测到18人,其中男12人,女6人;CYP2D6*1/*10型共检测到27人,其中男17人,女10人;CYP2D6*10/*10型共检测到3人,其中男性3人,女性0人。空腹组组中,CYP2D6*1/*1型共检测到14人,其中男9人,女5人;CYP2D6*1/*10型共检测到34人,其中男21人,女13人;均未检测到CYP2D6*10/*10基因型。一、基因多态性对帕罗西汀药动学的影响结果为1.高脂组男性志愿者中,与野生CYP2D6*1/*1型比较,杂合子CYP2D6*1/*10型tmax、t1/2无明显差异(Z=-1.545、-0.823,P>0.05),CL(F)、Vd明显降低(Z=-3.454、-3.321,P<0.01),ρmax、AUC0-120、AUC0-∞明显增加(Z=-3.365、-3.454、-3.454,P<0.01),突变纯合子CYP2D6*10/*10型tmax、t1/2无明显差异(Z=-0.150、-1.344,P>0.05),CL(F)、Vd明显降低(Z=-2.598、-2.598,P<0.01),ρmax、AUC0-120、AUC0-∞明显增加(Z=-2.598、-2.598、-2.598,P<0.01)。2.高脂组女性志愿者中,与野生CYP2D6*1/*1型比较,杂合CYP2D6*1/*10型tmax、t1/2无明显差异(t=-1.408,Z=-1.735,P>0.05),CL(F)、Vd明显降低(Z=-3.254、-3.037,P<0.05),ρmax、AUC0-120、AUC0-∞明显增加(t=-5.232、-4.688、-4.692,P<0.05)。3.空腹组男性志愿者中,与野生CYP2D6*1/*1型比较,杂合CYP2D6*1/*10型tmax、t1/2无明显差异(Z=-1.145、t=1.400,P>0.05),CL(F)、Vd明显降低(Z=-2.557、-2.104,P<0.05),ρmax、AUC0-120、AUC0-∞明显增加(Z=-2.421、-2.512、-2.557,P<0.05)。4.空腹组女性志愿者中,与野生CYP2D6*1/*1型比较,杂合CYP2D6*1/*10型tmax、ρmax、Vd、t1/2无明显差异(Z=-1.921、-1.922,t=1.905、-2.117,P>0.05),CL(F)明显降低(Z=-2.162,P<0.05),AUC0-120、AUC0-∞明显增加(Z=-2.021、-2.021,P<0.05)。二、性别对药动学的影响结果为1.在野生型纯合子CYP2D6*1/*1型中,空腹组,男性与女性在t1/2、CL(F)、Vd、tmax、ρmax、AUC0-120及AUC0-∞参数上均无明显差异(t=0.486、1.578、-1.969,Z=-1.237、-0.867、-1.267、-1.267,P>0.05);2.在野生型纯合子CYP2D6*1/*1型中,高脂组,男性与女性在tmax、ρmax、CL(F)、Vd、AUC0-120、AUC0-∞及t1/2参数上均无明显差异(Z=0.000、-1.499、-1.499、-1.499、-1.499、-1.499,t=0.624,P>0.05)。3.在杂合子CYP2D6*1/*10型中,空腹组,男性与女性在tmax上有差异(Z=-2.221,P<0.05),其它t1/2、ρmax、CL(F)、Vd、AUC0-120及AUC0-∞参数上均无明显差异(t=-0.332,Z=-0.478、-0.851、-0.656、-0.833、-0.868,P>0.05);4.在杂合子CYP2D6*1/*10型中,高脂组,男性与女性在CL(F)上的差异有统计学意义(Z=-2.775,P<0.05),但其它Vd、tmax、ρmax、t1/2、AUC0-120及AUC0-∞参数上均无明显差异(t=-1.506、Z=-0.969、-1.556、-0.954、-1.607、-1.607,P>0.05)。三、高脂饮食对帕罗西汀药动学的影响结果为1.在野生型纯合子CYP2D6*1/*1型中,男性中,空腹组与高脂组在t1/2、CL(F)、Vd、tmax、ρmax、AUC0-120及AUC0-∞参数上均无明显差异(t=-0.584、1.448、1.302,Z=-1.419、-1.421、-1.492、-1.421,P>0.05);2.在野生型纯合子CYP2D6*1/*1型中,女性中,空腹组与高脂组在tmax、CL(F)、Vd、ρmax、t1/2、AUC0-120及AUC0-∞参数上均无明显差异(Z=-0.106、-1.278、-1.278,t=-1.832、-0.493、-1.100、-1.094,P>0.05)。3.在杂合子CYP2D6*1/*10型中,男性中,空腹组与高脂组在t1/2、tmax、ρmax、CL(F)、Vd、AUC0-120及AUC0-∞参数上均无明显差异(t=0.479,Z=-1.546、-1.365、-1.366、-1.248、-1.366、-1.366,P>0.05);4.在杂合子CYP2D6*1/*10型中,女性中,空腹组与高脂组在Vd、ρmax、tmax、t1/2、CL(F)、AUC0-120及AUC0-∞参数上均无明显差异(t=-1.674、Z=-1.923、-0.545、-0.062、-1.426、-1.426、-1.426,P>0.05)。结论:CYP2D6*10突变等位基因可以影响帕罗西汀在河南汉族健康人群中的代谢,性别及高脂饮食不是影响帕罗西汀在健康人体内代谢的重要因素。