RNA结合蛋白Sam68mRNA在原发性肝癌中的表达及意义 研究背景 细胞的生长和分化过程中,基因的表达在转录、转录后和翻译水平都受到严格的调控。转录调控是基因表达调控的第一步,曾被认为是基因表达的主要调控机制。但是随着对转录后调控机制越来越多的了解,发现转录后调控在基因表达调控中同样起着重要作用。基因从核内转录后,新合成的pre-mRNA或核异质RNA(hnRNA)通过加帽、pre-mRNA的剪接、合成多聚腺苷酸(polyA)尾等一系列的反应而成为成熟的mRNA。成熟的mRNA被转运至细胞质,在细胞质内mRNA的定位、翻译和代谢等过程受到严格的调控。转录后的调控决定着基因表达最终产物的种类和表达量。 在转录后调控的过程中涉及到多种蛋白质,其中最重要的是各种RNA结合蛋白的参与。这些蛋白参与RNA的剪接、转运、定位、代谢等转录后调控的每一步骤,其结构与功能的异常往往可导致疾病的发生。近年来,RNA结合蛋白因其参与信号转导、细胞周期调控、肿瘤抑制等多种生物学过程而逐渐成为分子生物学及肿瘤防治领域的又一个新的研究热点。 在已知的RNA结合蛋白中,研究最多的是STAR蛋白家族,即信号转导与RNA活化蛋白(Signal transduction and activation of RNA,STAR)。Sam68是STAR蛋白家族的代表成员之一,分子量约为68kDa,在有丝分裂过程中是酪氨酸蛋白激酶Src的底物。Sam68含有STAR蛋白家族特征性的KH结构域及其两侧的保守序列,具有RNA结合活性。Sam68还有一些富含脯氨酸的序列,可以与含SH3和WW结构域的蛋白相互作用。此外,Sam68还含有一个富含酪氨酸的C端序列,作为酪氨酸激酶磷酸化的作用位点。与含SH3结构域的蛋白相结合,或者被酪氨酸激酶磷酸化,均能负向调节Sam68的RNA结合活性。由于酪氨酸磷酸化是信号转导途径中最常见的一种调节方式,因此Sam68被认为可能参与信号转导过程,通过其能够与各种蛋白及RNA靶序列相互结合作用的特性,来调控mRNA的表达,进而影响细胞的增殖、分化和生长过程。 研究表明,Sam68与细胞生长及肿瘤形成密切相关。经过随机纯合子敲除法处理后的鼠纤维母细胞系NIH3T3所表达的Sam68水平不到野生型的25%,而且这些细胞表现出非锚着依赖性生长,缺乏细胞接触抑制,并在裸鼠中形成转移性肿瘤,从而提示Sam68可能是一个潜在的肿瘤抑制因子。 目前,关于Sam68的报道仅限于国外研究,且大多以序列结构分析及相关配体检测为主,而Sam68与各种恶性肿瘤的相关性研究较少,在原发