【摘 要】
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表皮生长因子受体酪氨酸激酶(Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Protein,EGFR-TK)因为在癌细胞增殖中起重要作用,已成为新的,很有潜力的抗癌药物靶标,并且获得了临床证
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表皮生长因子受体酪氨酸激酶(Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Protein,EGFR-TK)因为在癌细胞增殖中起重要作用,已成为新的,很有潜力的抗癌药物靶标,并且获得了临床证据。2002年小分子配体OSI-774与EGFR-TK复合物晶体结构的测定,为基于结构的EGFR-TK小分子抑制剂分子设计提供了必要的信息.本论文利用传统的药物设计方法和计算机辅助药物设计,设计并合成了四种结构类型的EGFR抑制剂。
以文献报道的ErbB2抑制剂B-17(34)为模板,我们采用拼合原理,将主要官能团拼接到喹唑啉母核分子中,设计合成了新颖的5,8-二取代喹唑啉衍生物,考察它们对过度表达EGFR/ErbB-2的肿瘤细胞生长的抑制活性.以3-氯-2-甲基苯胺为起始原料,通过关键的Neimentowski成环反应建立了一条高效的合成5,8-二取代喹唑啉衍生物的路线。
首先,考察了喹唑啉母核C5-位上的取代基对化合物生物活性的影响,建立了5-苯胺喹唑啉的药效团模型;对药效团苯胺的进一步结构优化,得到了具有较高活性的靶向EGFR的肿瘤抑制剂,发现不同取代的苯胺对调节EGFR和ErbB-2选择性抑制活性存在一些规律.另外,对喹唑啉C8位的结构优化探索,发现了C8-硝基是此类喹唑啉衍生物的必要药效团。
其次,对B-17(34)分子进行了系统的结构衍生化改造,在保留αβ-不饱和酸酯的前提下,考察了苯环上的不同取代基和取代位置对生物活性的影响。以碘代芳基苯为关键中间体,通过Negishi偶联反应,建立了一条高效的合成芳基丙炔/烯酸酯类化合物的方法。肿瘤细胞生物学测试显示此类衍生物对EGFR和EerB-2高表达的肿瘤细胞生长具有强效抑制活性,大部分化合物的细胞水平的半抑制浓度在0.04μM~0.6μM。系统构效关系研究建立了此类新化合物的药效团模型。
最后,结合前面关于喹唑啉类衍生物和芳基丙炔/烯酸酯类化合物的研究结果,利用计算机药物设计方法,我们设计并合成了新型具有αβ-不饱和酸酯取代的喹唑啉衍生物,初步药理学结果表明:这类新型化合物具有中等强度的抑制EGFR高表达的肿瘤细胞生长的活性。
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