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帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是一种常见的神经退行性疾病,主要影响人体的运动系统,在发病早期,其主要症状为静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓等运动性症状;在发病晚期,病人会出现痴呆、焦虑、睡眠障碍、认知功能受损等非运动性症状。因为运动功能受损,PD患者生活常常不能自理,给患者本人和家庭甚至是社会带来沉重的负担。治疗PD常用的药物有左旋多巴、多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶B抑制剂等,但传统的药物并不能阻止PD病情的发展,且长期服用会产生肾毒性、水肿及胃肠道反应等副作用,所以寻找有效的药物迫在眉睫。延续数千年的中医药为保障人民的健康发挥了不可替代的作用,2015年屠呦呦凭借发现青蒿素获得诺贝尔生理医学奖后,国内外更是迎来了新一轮的中医药研究热潮。我们搜索了中医药库,力图找到潜在可以改善或治愈PD的药物。经过前期大量的文献研究和预实验的开展,我们选择人参的主要有效活性成分人参皂苷Rb1，深入研究其在治疗PD中的作用。人参（Panaxginseng C.A.Mey.）为五加科人参属的一种多年生草本植物,人参的主要活性成分包括人参皂苷、生物碱、多糖、葡糖苷和酚酸等。根据糖苷架的不同,目前已经从人参中分离出80多种人参皂苷,包括Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rg1、Rg2和Re等,其中,人参皂苷Rb1属于达玛烷型三萜皂苷类化合物。研究表明Rb1具有中枢抑制和安定、改善学习记忆和抗脑缺血损伤等神经精神系统方面作用,本文我们重点研究Rb1在PD中所发挥的作用。我们使用神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP）建立PD模型小鼠,研究发现Rb1可以显著改善PD模型小鼠的运动失调。神经环路的失衡是PD发病的主要因素之一,主要的两条通路分别是由γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）介导的抑制性通路和由谷氨酸介导的兴奋性通路。文献报道在PD的发病过程中,抑制性神经通路显著下调,我们进一步研究了 Rb1对PD模型小鼠前额皮层GABA能突触传递的影响。研究结果表明Rb1可以显著提高抑制性神经递质GABA的水平,并同时调控GABAA受体和GABAB受体。Rb1可以与GABAB受体的拮抗剂活性位点相结合,抑制突触前GABAB受体的表达,促进神经递质GABA的释放。同时Rb1还可以与GABAA受体的跨膜结构域（Transmembrane domain,TMD）相互作用,促进突触后GABAA受体的表达和功能。此外,Rb1可以明显上调GABAA受体锚定蛋白Gephyrin的表达,进一步增强前额皮层的GABA能突触传递。Rb1不仅可以作用于抑制性突触传递,对兴奋性神经环路也起一定的作用。黑质多巴胺神经元凋亡是PD发病的主要机制,而谷氨酸的兴奋性毒性是导致多巴胺神经元凋亡的重要原因之一。星形胶质细胞上谷氨酸转运体-1（Glutamate transporter-1,GLT-1）的主要功能是清除突触间隙过多的谷氨酸,降低谷氨酸兴奋性毒性。我们使用AAV-GLT-1 shRNA敲低黑质星形胶质细胞上的GLT-1,研究发现敲低GLT-1可以引发PD样的症状,如肌力和运动平衡协调能力失调,多巴胺神经元损伤,相关兴奋性突触蛋白表达异常,及诱发星形胶质细胞和小胶质细胞的增生等。通过RNA测序分析,我们得到两千多种潜在的与GLT-1敲低后相关的差异表达基因（Differentially expressed genes,DEGs）,其中差异最为明显的是钙信号通路、ErbB信号通路和MAPK信号通路,为进一步深入研究PD与GLT-1的关系提供了参考。同时,以GLT-1为靶点,我们发现Rb1可以明显上调PD模型小鼠脑内GLT-1的表达,促进星形胶质细胞的谷氨酸再摄取能力,并显著改善PD模型小鼠的运动迟缓。虽然α-突触核蛋白（α-synuclein）的大量聚集是PD的典型病理特征,但是在正常情况下,作为突触前蛋白,α-synuclein在神经递质的释放和学习记忆的维持中发挥重要作用。认知功能障碍是PD的非运动性症状之一,在本论文中,我们研究了 Rb1通过调控α-synuclein对PD模型小鼠学习记忆功能的影响。首先我们检测了 Rb1对PD模型小鼠学习记忆的影响,研究结果表明Rb1可以显著改善PD模型小鼠的学习记忆能力。此外,Rb1可以明显上调海马α-synuclein的表达,并进一步影响由AMPA受体介导的兴奋性谷氨酸能突触传递,包括促进突触前谷氨酸的释放,及上调相关兴奋性突触蛋白如AMPA受体、NMDA受体和PSD-95的表达以及功能,其中对PSD-95的影响尤为显著。当敲低海马α-synuclein的表达时,突触后PSD-95的表达也同时降低,并且α-synuclein敲低显著抑制了 Rb1对PSD-95表达的上调,对海马突触可塑性的上调,以及对PD模型小鼠学习记忆等的改善作用,提示α-synuclein在Rb1改善PD模型小鼠的认知功能发挥重要作用。综上所述,人参皂苷Rb1可以通过调控GABA能信号通路,GLT-1的表达以及α-synuclein/PSD-95等通路,改善PD模型小鼠的运动失调和认知功能障碍。提示Rb1可以作为治疗PD的潜在药物进行深入的研究与开发。