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目的:缺血性脑卒中可显著激活自噬途径,但自噬在脑卒中病理过程中的作用一直无确切的定论。研究表明,适度激活的自噬具有神经保护作用,而过度激活的自噬具有神经损伤作用。通过自噬干预诱导适当的自噬表达提高脑卒中后的神经保护,将是本研究要解决的关键问题。方法:为探究自噬在脑缺血中的确切效应,本研究通过大脑中动脉梗塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)分别制备短暂性脑缺血(transient MCAO,tMCAO)和永久性脑缺血(permanent MCAO,pMCAO)两种SD大鼠模型,以模拟临床脑梗患者得到再通及未得到再通的两种病理损伤过程。首先通过western blot检测脑缺血后缺血半影区自噬表达时间谱,并根据该自噬表达的动态变化,在自噬表达显著升高或降低的特征时间点,分别利用自噬诱导剂雷帕霉素(rapamycin,RAP)和抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine,3-MA)干预自噬活性。通过神经行为学评分、TTC染色和免疫荧光评价自噬表达的改变对神经功能缺损、脑梗死体积和神经元存活的影响。结果:结果显示,在tMCAO后12h内自噬表达呈逐渐升高的趋势,至12h时达最高水平,此后陡然下降,至tMCAO后2d时降到最低水平,但至3~7d时,自噬表达再次缓慢上升。有趣的是,pMCAO及tMCAO后自噬表达呈现相似的动态变化,即在脑卒中后6h、12h、2d、7d时自噬表达发生特征性的变化。我们随即在上述自噬表达特征变化时间点干预自噬活性后发现,无论诱导自噬还是抑制自噬,对pMCAO的神经损伤均无显著影响(与pMCAO组,即未干预组相比)。然而,诱导自噬在tMCAO后6h和12h(急性期)可加重神经损伤(与tMCAO组,即未干预组相比),但在tMCAO后2d和7d(亚急性期)时诱导自噬具有明显的神经保护作用。相反,抑制自噬则可减轻tMCAO急性期神经缺损而加重其亚急性期病理损伤。结论:我们的研究结果表明,自噬在tMCAO急性期具有损伤作用而在亚急性具有神经保护功能,提示对于临床上得到再通的脑梗患者的治疗,在急性期应抑制自噬而在亚急性应诱导自噬可能具有神经保护。对应地,无论诱导还是抑制自噬均不会对pMCAO的病理损伤产生显著影响,提示对于未得到再通的临床脑梗病人,采用以自噬为靶点的治疗将不会获得明显的治疗效果。