【摘 要】
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蜕膜化是指子宫基质细胞在雌孕激素及其他因子的相互作用下分化为蜕膜分泌细胞的过程,它是妊娠过程所必需的环节,并且是胚胎植入的关键步骤之一以及可以为后续胚盘发育提供营养与免疫物质。目前已经发现蜕膜化伴随着STAT3、AKT、NF-κB等多种信号共同调节,但蜕膜化更细化的作用机制还尚未明确。Shp2是蛋白质酪氨酸磷酸酶家族的一员,参与调控细胞增殖、分化、运动、凋亡等生命进程,并且可以介导MPKA、PI3
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蜕膜化是指子宫基质细胞在雌孕激素及其他因子的相互作用下分化为蜕膜分泌细胞的过程,它是妊娠过程所必需的环节,并且是胚胎植入的关键步骤之一以及可以为后续胚盘发育提供营养与免疫物质。目前已经发现蜕膜化伴随着STAT3、AKT、NF-κB等多种信号共同调节,但蜕膜化更细化的作用机制还尚未明确。Shp2是蛋白质酪氨酸磷酸酶家族的一员,参与调控细胞增殖、分化、运动、凋亡等生命进程,并且可以介导MPKA、PI3K-AKT等多条信号转导通路。我们已证实在PR-cre小鼠子宫中敲除Shp2会导致小鼠早期着床失败;随后我们利用Amhr2-cre小鼠子宫基质细胞中敲除Shp2的模型,发现小鼠产仔能力减弱,胚胎植入延迟,小鼠子宫接受态异常且蜕膜化受损,并且发现Shp2可能通过ERK信号介导调控小鼠基质细胞增殖能力。在此基础上本课题利用人子宫基质细胞（hESCs）使用蛋白质免疫共沉淀、实时荧光定量PCR、细胞免疫荧光、RNA-sequence转录组分析等技术探究Shp2在hESCs蜕膜化中调控作用机制。本课题实验结果发现:（1）hESCs中的Shp2随诱导时间增长表达量增加,且Shp2敲除后阻止了蜕膜化marker IGFBP1、PRL和蜕膜化功能基因如Wnt4、IL-11Rα、VEGFA的表达;Shp2过表达则促进了蜕膜化marker和蜕膜化功能基因的表达,说明Shp2在hESCs蜕膜化过程发挥重要作用。（2）在体外激素诱导蜕膜化过程中cAMP与孕激素单独或者联合诱导会使Shp2的表达量增高,而单一雌激素或者与cAMP和孕激素联合诱导对Shp2的表达作用微弱;实验还发现未诱导时Shp2在细胞核与细胞质中都有表达,随着诱导时间增长Shp2主要在细胞核中表达,这说明Shp2在hESCs蜕膜化中的调控是多样性的、是动态的过程。（3）利用RNA-Sequence转录组分析发现Shp2敲除后,会影响蜕膜化细胞周期进程和多个信号途径的调控。我们通过进一步实验验证了 Shp2确实调控基质细胞蜕膜化的细胞周期,并且参与STAT3、ERK、AKT-FOXO1等信号转导调节,这充分验证了 Shp2在hESCs蜕膜化过程中发挥多重作用。综上,我们研究表明Shp2在hESCs中参与多个转导途径,可以多层次、多角度的调控人基质细胞的蜕膜化过程,并且Shp2在hESCs中的作用具有多样化、动态性的特点。
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