【摘 要】
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研究背景和目的恶性肿瘤是威胁人类生存健康的重大恶性疾病。如何控制肿瘤转移,是肿瘤治疗过程中十分重要的一环,也是改善预后、提高病人生存率的关键所在。近年来,越来越多的证据证实肿瘤微环境变化对转移的重要性;而肿瘤微环境中,炎症和免疫细胞在转移过程中发挥了极其重要的作用。CD90蛋白又名Thy-1蛋白,最早作为胸腺细胞的表面蛋白抗原被发现,可用作各种干细胞和成熟神经元轴突的标记物,影响细胞-细胞以及细胞
【基金项目】
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广州市产学研协同创新重大专项（201704020071）； 广东省杰出青年科学基金（2015A030306048）； 国家自然科学基金青年项目（81600496）； 国家自然科学基金面上项目（81573015）； 广东省重点领域研发计划精准医学与干细胞专项（201
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研究背景和目的恶性肿瘤是威胁人类生存健康的重大恶性疾病。如何控制肿瘤转移,是肿瘤治疗过程中十分重要的一环,也是改善预后、提高病人生存率的关键所在。近年来,越来越多的证据证实肿瘤微环境变化对转移的重要性;而肿瘤微环境中,炎症和免疫细胞在转移过程中发挥了极其重要的作用。CD90蛋白又名Thy-1蛋白,最早作为胸腺细胞的表面蛋白抗原被发现,可用作各种干细胞和成熟神经元轴突的标记物,影响细胞-细胞以及细胞-细胞基质之间相互作用。Mac-1抗原全称为巨噬细胞-1抗原,属于整联蛋白细胞表面受体家族,由CD11b和CD18共同组成,是嗜中性粒细胞、NK细胞以及单核/巨噬细胞表达的免疫细胞表面受体,能够识别结合入侵细菌表面的很多配体,在多种细胞粘附以及细胞-细胞相互作用中起着非常关键的作用。最近的研究表明,CD90在肿瘤中被认为是一类肿瘤干细胞的标志物,单核/巨噬细胞通过Mac-1/CD90结合在CD90阳性肿瘤干细胞周围,形成有利于肿瘤干细胞生长的微环境（Cancer stem cell-niche）。但是,单核/巨噬细胞是否能通过Mac-1/CD90结合直接携带肿瘤细胞转移尚不清楚。我们提出科学假设:Mac-1/CD90结合将单核/巨噬细胞和CD90阳性的肿瘤细胞锚定在一起,当单核/巨噬细胞响应趋化因子信号向炎症部位趋化时,与其锚定在一起的肿瘤细胞随之一起运动,发生了肿瘤转移。本课题利用单核/巨噬细胞-肿瘤细胞共培养Transwell迁移模型,证实肿瘤细胞CD90和单核/巨噬细胞Mac-1的结合,是单核/巨噬细胞协助结直肠癌细胞、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞发生迁移的关键;单核/巨噬细胞趋化抑制剂抑制单核/巨噬细胞趋化作用后,肿瘤细胞的迁移减少;同样,Mac-1阻断性抗体和敲低巨噬细胞Mac-1,也能够抑制Transwell模型中肿瘤细胞的迁移。另外,利用活细胞成像和激光共聚焦显微镜可以直接观察到单核细胞与结直肠癌细胞粘附及共同运动。在体内,我们构建小鼠炎症模型,通过注射EB病毒使小鼠血液中单核细胞增多,或者通过脂多糖（LPS）诱导小鼠肺部慢性炎症模型,然后尾静脉注射黑色素瘤细胞,发现CD90稳定过表达的黑色素瘤在肺部转移灶增多;通过手术表皮切开缝合诱导单侧肺部炎症,尾静脉注射CD90稳定过表达乳腺癌细胞,发现在切口侧肺部有更多转移。这些结果表明,单核/巨噬细胞通过Mac-1与肿瘤细胞表面CD90发生物理锚定结合,携带肿瘤细胞向炎症部位共同转移。如果阻断两种细胞结合能够抑制肿瘤的转移现象,可以考虑作为临床上的一个治疗靶点。
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