【摘 要】
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以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）为代表的分子靶向药物被广泛研发并应用于肺腺癌的治疗,但极易复发并产生耐药现象,俨然成为临床治疗的一大障碍。所以寻找新的抗耐药靶标及联合用药策略至关重要,并成为研究热点。已知的耐药机制有靶基因突变、旁通路或下游通路代偿激活等
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（81473748和81773232）； 上海市卫生和计划生育委员会科研课题面上项目（201440576）； 上海交通大学医工交叉研究基金（YG2017MS82）； 上海市高水平地方高校建设项目“药理学创新先导项目”（XD18011）；
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以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）为代表的分子靶向药物被广泛研发并应用于肺腺癌的治疗,但极易复发并产生耐药现象,俨然成为临床治疗的一大障碍。所以寻找新的抗耐药靶标及联合用药策略至关重要,并成为研究热点。已知的耐药机制有靶基因突变、旁通路或下游通路代偿激活等,其中代谢重编程调控机制受到越来越多的关注。磷酸丝氨酸氨基转移酶1（phosphoserine aminotransferase 1,PSAT1）作为丝氨酸合成通路的关键酶,催化下游生成丝氨酸、甘氨酸进而参与一碳单位循环,同时又可催化谷氨酸生成α-酮戊二酸,继而参与三羧酸循环,在代谢调控网络中发挥关键作用,并与多种癌症的发生发展密切相关。已有临床数据显示PSAT1的异常表达与肺腺癌患者的预后呈负相关,本研究主要针对PSAT1在肺腺癌耐药中的作用及机制进行探究。首先,我们使用EGFR-TKIs对肺腺癌敏感细胞进行短时刺激模拟适应性耐药过程,发现包括PSAT1在内的丝氨酸合成通路代谢酶蛋白水平均升高,且丝氨酸及下游通路产物合成量亦随之升高;其次,采用剂量爬坡方式诱导构建了肺腺癌获得性耐EGFR-TKIs细胞系（以下简称耐药细胞）,体内外实验结果显示,与亲本敏感细胞相比,1.耐药细胞中的PSAT1的蛋白及m RNA水平显著升高;2.下调PSAT1可选择性抑制耐药细胞的增殖能力并逆转耐药;3.在体内实验中可抑制肺腺癌细胞皮下移植瘤的生长及耐药性的产生;之后,我们构建了体外过表达PSAT1细胞系,反向验证实验发现,1.PSAT1可提升肺腺癌细胞的增殖速率;2.PSAT1可促进肺腺癌细胞皮下移植瘤的生长并诱导其发生体内耐药;深入机制探究,我们发现下调PSAT1可选择性使耐药细胞发生活性氧蓄积从而激活JNK/c-Jun信号通路,导致DNA损伤并诱导细胞发生凋亡,从而克服耐药。本研究首次发现PSAT1可以介导肺腺癌适应性及获得性耐药过程,并且抑制PSAT1可有效克服肺腺癌一、三代EGFR-TKIs靶向治疗耐药,提示我们PSAT1有望成为抗肺腺癌耐药的治疗靶点,对指导肺腺癌的个体化治疗具有重要临床意义。
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