研究背景γ—谷氨酰转肽酶(γ—glutamyl transpeptidase, Y—GGT)(简称GGT)是含有巯基的线粒体酶,是负责细胞外谷胱甘肽代谢的关键酶之一,在谷氨酰循环中催化谷氨酰基从谷胱甘肽或其它含谷氨酰基的物质中转移到氨基酸上,形成γ—谷氨酰氨基酸,为细胞内谷胱甘肽的再合成提供原料氨基酸[1]。GGT具有高度排泌活性且有多种同工酶,是一种灵敏、简易、经济的检测指标,广泛存在于生物体内,人体内各组织细胞中均可见[2],如肝、胆、肾、胰、肠、心、脑、前列腺等的细胞膜,最多见于分泌或吸收能力强的富含蛋白质的组织,如胆管、胰腺、肾脏、附睾等。人体血清中的GGT是肝胆酶,主要来自肝胆组织,肝脏中的GGT由肝内胆管上皮细胞线粒体所产生,局限于肝细胞浆和肝内胆管上皮中,经胆道排泌。脂肪肝是一种与不良饮食习惯及不良饮食结构有关的可逆性疾病[3],是一种多病因引起的并与生活方式密切相关的获得性疾病,由于过多的脂肪堆积在肝脏内形成。近年来,脂肪肝的发病率呈逐年上升,特别是在青壮年中的发病率明显上升,这可能与人们的生活水平普遍提高,不注意饮食习惯和饮食结构的调整,摄食高脂肪、高能量食品,过度饮酒及预防保健措施相对滞后密切相关。脂肪肝的发病特点与其病因和病理程度有关[4]。代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是指伴有胰岛素抵抗的一组疾病的聚集,目前已是严重影响人群健康的重大疾病之一。代谢综合征的四个基本组分是：向心性肥胖、糖耐量减低、高脂血症及高血压。近年来,围绕胰岛素抵抗这-核心病理基础,广义的代谢综合征还涉及到高尿酸血症、脂肪肝、高胰岛素血症、氧化应激、睡眠呼吸暂停、微量蛋白尿、多囊卵巢综合征等多个组分。由于血清中的GGT主要存在于肝胆细胞,所以长期以来,临床上认为此酶的升高主要与肝、胆疾患和饮酒有关[5],也有文献提到此酶的升高与胰腺炎、肾功能衰竭、心肌损伤、糖尿病或服用某些药物有关,但升高的原因多不明确且仅为轻度升高。因此,GGT在肝胆疾患以外的临床应用常被忽略,更未被视为疾病的预示指标。近来有研究表明GGT可能是体内氧化应激的一个指标,反映体内代谢产生的活性氧,可能损伤多个组织和脏器[5],其活性即使在参考范围内的偏高值时,也与多种心血管疾病危险因素(如腹部肥胖、高血压、空腹血糖异常、高密度脂蛋白胆固醇减少、LDL-C增加或甘油三酯等)、代谢综合征或胰岛素抵抗有很大的关系。已有研究显示：在GGT升高组中,观察对象的体重指数、收缩压、餐后2小时血糖、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇均明显增高,而且肥胖、高血压、糖尿病及高脂血症的检出率明显高于正常组。代谢综合征的主要后果为发生心血管疾病和2型糖尿病的危险性增加。新的观点认为,代谢综合征实际上是一种慢性炎症综合征,与动脉粥样硬化过程一样,以脂肪源性前炎性细胞因子如肿瘤坏死因子、白介素-5释放作为始动因子,导致慢性血管内膜炎症,并启动氧化应激反应,而导致GGT升高[6]。2000年的一份横断面研究[7]最先分析了GGT与代谢综合征的关系：研究者观察到GGT与体质指数、收缩压、空腹胰岛素水平和甘油三酯密切相关,校正了年龄、性别、体质指数及饮酒等混杂因素后,GGT仍是代谢综合征的独立预测因子。然而,上述针对GGT与脂肪肝,GGT与代谢综合征关系的研究多数是基于横断面设计,缺乏基于大样本纵向监测健康体检队列的长期观察结果。在数据分析上,由于缺少重复测量信息,基本上采用传统的Logistic回归或Cox回归模型进行分析,忽略了同一个体不同测量时间点之间的联系。为此,本研究依托本课题组已经构建的大型纵向监测健康体检队列,采用广义估计方程模型系统分析GGT与脂肪肝,GGT与代谢综合征之间的关联,为脂肪肝和代谢综合征的诊断、治疗、预防提供依据。研究对象与方法依托山东省立医院和山东省千佛山医院健康体检中心体检数据库中的2005年1月至2010年10月的健康体检人群的资料,构建纵向监测健康体检队列。本队列中共包含166984人次,其中相当一部分人的体格检查数据组成纵向监测队列,从中筛选出6年内查体三年以上,且初次体检时不患有本研究目标疾病(脂肪肝及代谢综合征)的人群纳入本研究,共计6513人(26256人次)脂肪肝的诊断依据中华医学会肝脏病学分会2006年制定的诊断标准,代谢综合征的诊断依据中华医学会糖尿病学分会2004年制定的诊断标准。针对体检数据库中相关研究指标的缺失值,本研究选取缺失值比例小于10%的体检指标,假设数据的分布服从多元正态分布,且数据的缺失模式为任意缺失,采用多重填补过程中的马尔科夫链蒙特卡罗(Markov chain Monte Carlo,MCMC)方法填补,运用SAS9.0软件完成填补过程。将所有体检对象的身体质量指数、血糖、血压、血脂各项赋值得分相加,总分≥3的体检对象的代谢综合征赋值为1,总分<3分的体检对象的代谢综合征赋值为0。赋值和描述过程采用SPSS17.0统计软件完成。本研究的数据分析采用广义估计方程(generalized estimation equations,GEE)模型,运用SAS9.0软件进行数据分析。研究结果1体检人群特征描述：本研究资料的人群,年龄集中在20-60岁之间,男性平均年龄40.5岁,女性平均年龄37.6岁。本研究队列中体检连续3年、4年、5年的人数相近,连续体检6年的人数最少。连续体检3年、4年、5年、6年的体检者中,女性人数均多于男性。体检人群血清GGT值呈现正偏峰。GGT值的四分位数点分别为11.0、15.0、22.0、492.0,将人群的GGT水平分为4个等级,依等级由低到高的顺序,各等级人数逐渐减少。本研究资料中,脂肪肝检出2118人,检出率8.1%；代谢综合征检出307人,检出率1.2%。2广义估计方程：在脂肪肝的多因素广义估计方程分析中,调整了其它潜在的混杂因素后,GGT与脂肪肝的发生仍具有统计学意义(P<0.0001)。且与GGT的0水平相比,1、2、3水平的OR值依次为：1.3163、2.3634、3.7692,该三个水平与0水平比较,患脂肪肝的风险的倍数逐渐增加,这表明GGT与脂肪肝的发生有明显的剂量-反应关系,随着GGT水平的增高,脂肪肝的患病风险呈增加趋势。在代谢综合征的多因素广义估计方程分析中,调整了其它潜在的混杂因素后,GGT与代谢综合征的发生仍具有统计学意义(P<0.0001)。且与GGT的0水平相比,1、2、3水平的OR值依次为：1.8036、2.9835、5.8480,即该三个水平与0水平比较,患代谢综合征的风险的倍数逐渐增加,这表明GGT与代谢综合征的发生有明显的剂量-反应关系,随着GGT水平的增高,代谢综合征的患病风险呈增加趋势。同样地,在代谢综合征的四个组分——超重或肥胖、高血压、高血糖、血脂紊乱的影响因素的因素广义估计方程分析中,调整了其它潜在的混杂因素后,GGT与这四个组分的发生仍具有统计学意义的体检指标(P<0.0001)。且GGT的1、2、3三个水平与0水平比较,患病的倍数逐渐增加,这表明GGT与它们的发生均有明显的剂量-反应关系,随着GGT水平的增高,患病风险均呈增加趋势。结论(1)GGT是脂肪肝患病的影响因素,且呈明显的剂量-反应关系。(2)GGT是代谢综合征患病的影响因素,且呈明显的剂量-反应关系。(3)GGT是代谢综合征的四个组分--超重或肥胖、高血压、高血糖、血脂紊乱的影响因素,且呈明显的剂量-反应关系。(4)GGT的升高对于代谢综合征的影响大于其对于脂肪肝的影响；在代谢综合征的四个组分中,GGT的升高对于超重或肥胖的影响最大,远大于其对于高血压、高血糖、血脂紊乱的影响；且GGT的升高对于高血压、高血糖、血脂紊乱的影响程度相近。