氯雷他定是具有三环类结构的抗组胺药,其作用是减缓由各类过敏反应引发的症状,也普遍用于治疗慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病和其他过敏性皮肤病。氯雷他定水溶性极差,在25°C水中的溶解度仅为3.3μg?m L-1,因此在口服制剂中易出现个体差异大和生物利用度较低的问题。自乳化技术在改善药物个体吸收差异和提高生物利用度方面有很大的优势,但常规自乳化制剂通常是将油相、表面活性剂和助表面活性剂按一定比例混合后灌装在软胶囊中,存在着表面活性剂用量较大,容易引起胃肠道刺激及长期储存过程中可能发生泄漏或沉淀等问题。为了解决上述这些问题,本研究将氯雷他定制备成固体自乳化递送系统(S-SEDDS),药物溶解于合适的油相并高度分散在固体吸附载体中,加水后可以自发形成乳剂,S-SEDDS不但可以提高氯雷他定在体内的生物利用度,并且避免了由于使用表面活性剂引起的胃肠道刺激。本制剂制备工艺简单,将固体自乳化颗粒装在硬胶囊中,剂量准确且服用方便,稳定性好。在药物性质考察中,测定了氯雷他定在0.1mol?L-1盐酸溶液、p H4.5醋酸盐缓冲液、水以及p H6.8磷酸盐缓冲液中的溶解度,结果表明氯雷他定有p H依赖的特点,溶解度的大小会随着p H的升高而降低;测定了氯雷他定的油水分配系数,氯雷他定在正辛醇/水溶液系统中的油水分配系数log P为2.25,表明该药具有较强的脂溶性;考察了氯雷他定在不同油相、不同助溶剂中的溶解度,筛选出了溶解度较大的油相和助溶剂。在处方筛选中,首先进行了单因素试验,初步确定了各辅料的影响规律及用量的范围。考察了吸附载体、固体稀释剂对制剂性质的影响。结果表明,影响较为显著的因素是吸附载体的用量以及固体稀释剂种类。在单因素实验的基础上,采用正交设计来优化处方。以吸附载体的用量、助溶剂的用量和固体稀释剂种类为自变量,以溶出度、颗粒的流动性和乳化后粒径等为评价指标,经SPSS软件处理,得到了优化处方,并经验证后,最终确定了本品的固体自乳化胶囊的处方,并对制剂处方工艺进行重复性考察,结果表明,本制剂工艺稳定、质量可控,重复性好,可满足将来生产的需求。对优化后的制剂进行了体外评价,通过X-ray衍射试验和光学显微镜观察固体自乳化制剂的形态,采用激光粒度分析仪测定了固体自乳化制剂加水乳化后粒径的大小及分布,由X-ray试验结果和显微镜观察可见,固体自乳化制剂中没有氯雷他定晶体析出,说明氯雷他定在油相中以溶解的分子状态存在于吸附载体的孔隙里。固体自乳化制剂加水后可自发形成粒径2μm以下的乳剂,乳滴粒径大小均匀。采用HPLC法建立本品中氯雷他定的含量测定方法,并进行了方法学研究,氯雷他定浓度在2~100μg?m L-1范围内线性关系良好、准确度高、精密度良好,可用于氯雷他定S-SEDDS胶囊中氯雷他定的含量测定;建立了本品有关物质的检查方法,并对已知杂质地氯雷他定的测定进行了系统研究,并进行方法学验证,结果表明本方法检测灵敏度高,在强制破坏条件下产生的降解产物与氯雷他定主峰分离度好,空白辅料和溶剂均不干扰对杂质的测定,专属性好,并且本方法有良好的精密度,可以用于固体自乳化胶囊中氯雷他定的有关物质检查;建立了本品溶出度的测定方法,氯雷他定浓度在0.2~20μg?m L-1范围内时线性关系较好、准确高、精密度好,可用于测定氯雷他定S-SEDDS胶囊的溶出度。以市售片开瑞坦作为对照,对氯雷他定S-SEDDS胶囊的体外溶出度进行对比评价,结果表明氯雷他定S-SEDDS胶囊和市售制剂45min时溶出度均在80%以上。在稳定性考察中,进行了影响因素试验,结果表明,本品在高温、高湿、光照条件下放置10天,与0天相比,在光照试验条件下有关物质略有增加,在高湿92.5%条件下增重明显,其他指标未见明显变化,所以本品应注意避免光照,要密封防潮,根据本品影响因素结果,将本品贮藏条件定为遮光、密封保存;将样品包装后,进行加速试验6个月和长期试验6个月的考察,与0天样品比较,产品在外观、含量、乳化后粒径、溶出度和有关物质等检查项均无明显变化,符合规定。在比格犬体内药代动力学研究中,以市售片开瑞坦作为对照,研究了自制氯雷他定固体自乳化胶囊的相对生物利用度。结果表明,与市售片相比,氯雷他定固体自乳化制剂Cmax显著增加(Cmax=1146.54ng·L-1,而市售片Clarityne®Cmax=299.62ng·L-1);自制固体自乳化胶囊的AUC(0-∞)是参比制剂的3.68倍。对T1/2、Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)四个参数进行方差分析可知,市售片剂和固体自乳化制剂的体内药动学参数(Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞))均有显著性差异(P<0.05),说明氯雷他定S-SEDDS显著提高了氯雷他定的体内生物利用度。综上所述,本制剂工艺简单、质量可控、性质稳定,将氯雷他定制成固体自乳化制剂,不但解决了常规液体自乳化制剂表面活性剂用量大而引起的胃肠道刺激及长期储存过程中发生泄漏或沉淀等问题,而且同样可以显著提高氯雷他定的体内生物利用度,达到了制剂处方设计的目标。