手性药物一般来源于从天然产物中提取、拆分外消旋体化合物和不对称合成,由于具有高光学纯度的单一结构特性,通常手性药物治疗选择性较高、副作用较小、疗效显著,是新药研究的一个重要方向。抑郁症又称抑郁障碍(Major Depressive Disorder,MDD),是因大脑神经递质系统单胺功能失调引起的心理障碍。抑郁症已成为全球第四大高发病率疾病,但是各种抗抑郁药价格居高不下、治疗成本昂贵,目前仅有约10%的抑郁症患者接受了药物治疗。艾司西酞普兰(Escitalopram)是一种新型的抗抑郁药,属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,由美国森林实验室(Forest Laboratories)和丹麦灵北制药(Lundbeck)联合开发,因其手性纯度较高,具有选择性高、起效快、不良反应轻微等优点,其市场需求日益增大。但受制于目前生产工艺路线收率低、成本高、环保压力大等影响,艾司西酞普兰的市场售价十分昂贵。本文参考了国内外文献,筛选出了一条以手性源合成法制备艾司西酞普兰生产工艺,并经过多次的实验研究,成功地对各步骤工艺条件进行了优化。我们以消旋的西酞普兰中间体:4-二甲基氨基-1-(4-氰基-2-羟甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇(消旋二醇)为起始原料,拆分得到S-二醇;S-二醇经酰化、关环合成得到艾司西酞普兰;另一方面,将拆分母液中残留的二醇进行回收,分离得到了消旋二醇和R-二醇;回收的消旋二醇进行循环利用再拆分;R-二醇在硫酸体系下进行构型翻转的环合反应,得到富含S-构型的西酞普兰产物,然后以正庚烷为结晶溶剂将该产物中的消旋西酞普兰和艾司西酞普兰完全分离,于是得到另一部分的艾司西酞普兰;两部分艾司西酞普兰合并、成盐、重结晶后得到主产品草酸艾司西酞普兰,总收率由文献的10.3%提高到42.4%。同时,我们还得到了部分副产品氢溴酸西酞普兰,收率9.1%,并回收得到消旋二醇,回收率36%。因此,优化后的工艺原料损耗仅12.5%,大大增加了原料的利用率。本文对优化后的工艺进行了100kg规模的工业化中试验证,完成了消旋二醇、拆分剂和主要溶剂的回收套用,确保了工艺的稳定性和可靠性。我们还对该工艺进行了评估,原材料生产成本低于1000元/kg,主产品艾司西酞普兰和副产品氢溴酸西酞普兰均能达到EP 8.0的质量要求。工艺具有较好经济性、合理性和可靠性,对实施产业化有实际的指导意义。