研究背景2型糖尿病(T2DM)的患病率随着社会经济的发展和生活水平的普遍提高而逐渐上升。既往研究表明,与非糖尿病患者相比,T2DM患者罹患恶性肿瘤的风险更高。T2DM与肿瘤危险因素之间的联系机制是复杂和多方面的。维生素D是一种脂溶性维生素,其与维生素D受体(VDR)结合发挥生物学活性。维生素D不仅是调节钙磷代谢的重要激素,还具有调节免疫、细胞的增殖与分化以及调控基因表达等多种生物学作用。近年来研究发现,维生素D(VD)在肿瘤发生过程中所起的作用也越来越多。结直肠癌(CRC)是一种恶性肿瘤,主要发生在中年和老年人群中。患者通常在疾病的早期没有明显的临床症状。本研究第一部分旨在探讨T2DM患者血清CRC相关肿瘤指标升高的危险因素。有这些危险因素的T2DM患者可能会受益于CRC肿瘤指标的早期筛查及短期复查。维生素D缺乏与T2DM相关并发症的发生率增加有关。2型糖尿病患者不仅会出现高胰岛素血症和高血糖,还会出现白蛋白尿等并发症,并且是结肠直肠癌发生发展的高危人群。为进一步了解维生素D在T2DM患者中的保护作用,我们第二部分探讨了不同尿白蛋白排泄率的中国2型糖尿病患者维生素D与胰岛β细胞功能、结直肠癌风险指标的相关关系。结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一,因其高发病率和死亡率已严重威胁到患者的身心健康。越来越多的研究证据发现维生素D可调节肠上皮的稳态,影响肠上皮细胞的增殖、分化、凋亡和炎症状态,降低结直肠癌的发生和发展。血清中1,25-(OH)2D3水平与结直肠癌的发病率密切相关,并关系到患者的预后。近年来,研究者发现1,25-(OH)2D3可调节免疫细胞功能、抑制细胞凋亡,进而保护靶细胞。目前,对大肠癌基因阳性的2型糖尿病人群,补充维生素D的作用尚未明确,特别是维生素D是否及如何改变机体的免疫状态。Septin9基因甲基化在结直肠癌及部分癌前病变患者外周血中有较高的检出率,已成为结直肠癌筛查诊断和治疗监测的一个重要生物标志物。本研究中的第三部分,对Septin9基因甲基化的2型糖尿病患者给予骨化三醇治疗,观察补充维生素D治疗对患者胰岛β细胞功能及机体免疫状态的影响。第一部分2型糖尿病患者结直肠癌相关肿瘤指标升高的危险因素:回顾性病例对照研究研究目的与方法近年来,2型糖尿病(T2DM)和结直肠癌(CRC)的发病率有所上升。T2DM可以增加CRC发生的风险,并且检测与CRC相关的肿瘤指标是CRC的一个重要的筛选工具。在这项研究中,我们研究了在T2DM患者中结直肠癌相关肿瘤指标升高的危险因素。对229例T2DM患者的数据进行回顾性分析。这些患者被分为两组:CRC血清肿瘤标志物阳性组和阴性组。本研究中,将以下3个标志物:CEA、CA199和S9M,均阳性者判断为CRC血清肿瘤标志物阳性。将性别、年龄、T2DM病程、T2DM家族史、CRC 家族史、吸烟、喝酒、BMI、VD 水平、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TC、TG等指标纳入分析。采用单因素分析来识别与CRC肿瘤标记状态有显著关联的变量。再采用多因素Logistic回归分析来确定OR值及95%CI。采用Pearson相关分析、偏相关分析及多元线性回归分析检测血清25-OH-D水平与T2DM患者结直肠癌相关肿瘤指标之间的相关性。采用ROC分析预测肿瘤标志物的阴阳性与代谢指标的切点关系。结果1.单因素分析显示,大多数CRC血清肿瘤标志物阳性患者的年龄比较大、有CRC家族史、较长的T2DM病史、有吸烟史和饮酒史、超重、较高的HbA1c水平、较低的VD和HDL-C水平,以及高TG和TC水平。2.Logistic回归分析表明BMI、VD、HbA1c和TG是T2DM患者CRC血清肿瘤标志物阳性状态的独立影响因素。[OR,95%CIs和P值分别为1.912(1.346-2.716),<0.001;0.773(0.633-0.943),0.011;9.082(3.52-23.433),<0.001;11.597(3.267-41.164),<0.001]。3.偏相关分析显示,经控制年龄、BMI、T2DM病程、FPG、HbA1c、TG、TC及脂蛋白等指标后,25-OH-D 与 AFP、CA125、CA153、CA724、CEA、CA199,呈现中度或较弱的负相关(r>-0.60,P<0.05)。4.多元线性回归分析显示,以25-OH-D为自变量,以CA125、CA153、CEA、CA199等分别为因变量,25-0H-D会显著降低上述血清指标(P<0.05)。5.ROC分析显示,25-0H-D与肿瘤标志物水平呈负相关,25-OH-D最佳截断值31.95 ng/mL;BMI、HbA1c、TG为肿瘤标志物阳性的危险因素,最佳截断值分别为 24.00kg/m2、8.55%、2.18 mmol/L。结论在这项回顾性研究中,高BMI,HbA1c,TG水平以及低水平的VD与T2DM患者CRC肿瘤标记阳性状态有关。有这些危险因素的T2DM患者可能会受益于CRC肿瘤指标的早期筛查及短期复查。第二部分 不同尿白蛋白排泄率2型糖尿病患者中维生素D与胰岛B细胞功能、结直肠癌风险指标的相关性研究研究目的与方法2型糖尿病患者不仅会出现高胰岛素血症和高血糖,还会出现白蛋白尿等并发症,并且是结肠直肠癌发生发展的高危人群。维生素D是一种重要的营养素和前体激素,它能调节体内的许多生理过程,而它的缺乏与微量白蛋白尿、胰岛β细胞功能障碍以及在2型糖尿病患者中增加的结直肠癌风险有关。为了研究维生素D在2型糖尿病患者中的重要性,我们比较了健康个体和2型糖尿病患者的血清25-OH-D3水平,(维生素D的一个指标),并通过尿白蛋白/肌酐比值(ACR)进行分层,分析了血清25-OH-D3与胰岛β细胞功能和结直肠癌风险指标之间的相关性。结果1.FPG、FINS、HbAIC水平在2型糖尿病各组显著高于正常对照组,在微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组明显高于正常白蛋白尿组。2.2型糖尿病各组的HOMA-IR显著高于正常对照组,HOMA-IR在各组间差异有统计学意义(P<0.05)。在微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组HOMA-IR水平明显高于正常白蛋白尿组(表2)。大量白蛋白尿组HOMA-BCF、ISI显著低于正常白蛋白尿组。3.在微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组,血清AFP、CEA、CA199、CA125水平和大肠癌SEPT9基因甲基化阳性率明显高于正常对照组(表3)。在T2DM患者中,微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组的大肠癌SEPT9基因甲基化阳性率明显高于正常白蛋白尿组。在大量白蛋白尿组,大肠癌SEPT9基因甲基化阳性率仅略高于微量白蛋白尿组。4.与正常对照组相比,T2DM患者血清25-OH-D3水平显著低于正常对照组。在 T2DM 患者中,25-OH-D3 与 ACR、HOMA-IR、AFP、CEA 和 Septin 9 methylation呈负相关,与HOMA-BCF和ISI呈正相关。5.多元逐步回归分析表明,25-OH-D3、糖化血红蛋白(HbA1c)和血清肌酐(SCr)是T2DM患者CEA升高的独立风险因素。结论维生素D可能对T2DM患者并发症的发生发展有抑制作用,尤其对合并蛋白尿的T2DM患者的胰岛B细胞功能障碍和肿瘤的发生,可能有潜在的预防及治疗作用。第三部分补充维生素D对大肠癌基因阳性的2型糖尿病患者胰岛β细胞功能及机体免疫状态的影响研究目的与方法观察维生素D对大肠癌基因阳性的2型糖尿病患者胰岛β细胞功能及机体免疫状态的影响。纳入50例Septin9甲基化阳性的2型糖尿病患者,给予骨化三醇(0.25 μg/日)口服治疗3个月。对血糖控制、胰岛素抵抗、肿瘤标记物和血清细胞因子水平进行检测或评估。采用Pearson相关分析、偏相关分析分析检测血清25-OH-D水平与各指标之间的相关性。结果2型糖尿病患者的血清25-OH-D基线水平为17.15±4.82 ng/mL,补充维生素D治疗3个月后,血清25-OH-D水平显著升高至27.54±4.80 ng/mL,其差值具有统计学意义(P<0.001)。患者在骨化三醇治疗后,1)FPG、HbA1c和FINS水平较治疗前显著下降,胰岛素抵抗指数HOMA-IR值显著降低(P<0.001);2)患者的血清CEA、CA199值显著降低,与治疗前相比,差值具有统计学意义(P<0.001);3)患者血清IL-2和γ-干扰素水平较治疗前显著升高(P<0.001);而血清IL-6、IL-10和TNF-a水平较治疗前显著降低,其差值具有统计学意义(P<0.001)。经Pearson相关性分析,25-OH-D-差值与IL-6-差值呈显著负相关(r=-0.306,P<0.05)。控制变量FPG-差值,HbA1c-差值后,经偏相关性分析,25-OH-D-差值与 IL-6-差值呈显著负相关(r=-0.298,P<0.05)。经 pearson相关性分析,25-OH-D与γ-干扰素呈显著正相关(r=0.373,P<0.05)。控制变量年龄,FPG,HbA1c后,经偏相关性分析,25-OH-D与γ-干扰素呈显著正相关(r=0.409,P<0.05)。结论补充维生素D有助于改善大肠癌基因阳性的2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能和机体免疫状态。