【摘 要】
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背景Ⅰ型糖尿病（T1D）雄性生殖功能异常,是由自身免疫系统紊乱、胰岛素分泌绝对不足及其高血糖症等所诱发的,上述症状通过调控氧化应激、内分泌、性腺轴以及内皮细胞等引起血管、神经、睾丸组织等慢性进行性损害,从而导致了雄性生殖功能异常,主要临床表现为勃起功能障碍、性腺功能减退、活动精子数减少及青春期延迟。近年来,随着干细胞研究的快速发展,干细胞已被证明在改善糖尿病雄性生殖障碍方面取得了较好的效果。本研究
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背景Ⅰ型糖尿病（T1D）雄性生殖功能异常,是由自身免疫系统紊乱、胰岛素分泌绝对不足及其高血糖症等所诱发的,上述症状通过调控氧化应激、内分泌、性腺轴以及内皮细胞等引起血管、神经、睾丸组织等慢性进行性损害,从而导致了雄性生殖功能异常,主要临床表现为勃起功能障碍、性腺功能减退、活动精子数减少及青春期延迟。近年来,随着干细胞研究的快速发展,干细胞已被证明在改善糖尿病雄性生殖障碍方面取得了较好的效果。本研究使用经典T1D动物模型NOD小鼠,初步明确NOD雄鼠生殖异常的潜在表现和机制,同时初步评估经血源子宫内膜干细胞移植对NOD雄鼠生殖功能的改善效果。目的1.深入阐明NOD雄鼠生殖功能异常,并初步分析导致异常的机制;2.初步明确Men SCs移植干预对NOD雄鼠生殖功能的改善效果。方法1.NOD与ICR雄鼠体重及血糖监测,同时收集不同周龄雄鼠睾丸、附睾进行宏观分析,并收集附睾组织进行精子活动率评估,进一步配对实验检测雄鼠的生育能力;2.HE染色分析NOD与ICR雄鼠胰腺中胰岛及炎症细胞分布情况、左侧睾丸及附睾组织形态学变化;3.免疫组化染色检测NOD和ICR雄鼠胰腺中胰岛面积及强度的变化、睾丸组织中炎症反应以及阴茎组织血管生成情况;4.Masson染色检测睾丸组织的纤维化程度;油红O染色检测睾丸组织的脂肪含量变化;Tunel分析检测睾丸细胞凋亡情况;5.蛋白质免疫印迹检测睾丸组织中与衰老以及炎症反应相关蛋白的表达情况;6.RNA-seq检测不同周龄NOD雄鼠睾丸组织中基因的差异表达情况,并通过蛋白质免疫印迹对显著性差异基因进行验证;7.初步评估Men SCs干预前后对NOD雄鼠的糖尿病发病率及生育力的影响。结果1.不同周期NOD雄鼠的体重及随机血糖均低于ICR雄鼠;同时睾丸、附睾宏观检测结果显示:不同周龄（w）NOD雄鼠睾丸的横轴与纵轴长度,以及睾丸及附睾的重量均显著低于ICR雄鼠;其中16 w NOD雄鼠附睾尾精子活动率及生育能力均达到峰值;32 w NOD雄鼠的生育率及平均产仔数量显著低于同周期的ICR雄鼠。2.胰腺形态学检测发现随着NOD雄鼠周龄增加,胰岛细胞分布减少,12 w NOD雄鼠胰岛周边开始出现炎症细胞的浸润,32 w NOD雄鼠胰岛细胞数量显著降低,腺泡萎缩严重;免疫组化染色显示16 w NOD雄鼠胰岛细胞Insulin面积及表达强度均达到峰值。3.附睾形态学分析发现NOD与ICR雄鼠附睾导管结构完整,排列整齐;免疫组化染色显示:6 w、16 w及28 w NOD阴茎中CD31+细胞的面积及表达强度无明显差异。4.睾丸形态学检测发现28 w NOD雄鼠的睾丸曲细精管萎缩,成熟细胞层减少,管腔内成熟精子数量减少,同时生精小管基膜的纤维化明显,睾丸组织间质中出现明显脂肪沉积,并且睾丸细胞凋亡率显著增加;进一步研究发现NOD雄鼠睾丸组织中无明显炎症细胞浸润,但随着NOD雄鼠周龄增加,炎症因子IL-1β、IL-6及TNF-α的表达量均显著上调,而凋亡相关蛋白Bax与P16至28 w时表达量明显增加,而Bcl2与PCNA表达量减少。5.RNA-seq检测发现睾丸组织中,细胞间的紧密连接以及PI3K-Akt信号通路受阻可能与NOD雄鼠生殖功能障碍有关,并进一步在蛋白质水平获得验证。6.Men SCs干预后可降低NOD雄鼠糖尿病发病率,并可以改善雄鼠生殖功能。结论1.自身免疫紊乱导致的PI3K/Akt信号通路受阻,以及细胞间紧密连接遭到破坏可能是导致NOD雄鼠生育功能异常的潜在机制;2.Men SCs移植后可改善NOD雄鼠的糖尿病症状及生育力。
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