【摘 要】
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【背景】类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一类病因不明,慢性的全身性自身免疫疾病。其好发于人体大、小关节部位,严重影响患者日常生活。目前,抗TNF-α抗体（TNF-αAntibody Inhibiter TNFi）在缓解RA病情方面已经发挥了实质性的临床治疗作用,但在生理环境中,抗体药物面临着会被体内各类蛋白酶降解的严峻问题。与传统药物载体相比,沸石咪唑框架-8（Ze
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【背景】类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一类病因不明,慢性的全身性自身免疫疾病。其好发于人体大、小关节部位,严重影响患者日常生活。目前,抗TNF-α抗体（TNF-αAntibody Inhibiter TNFi）在缓解RA病情方面已经发挥了实质性的临床治疗作用,但在生理环境中,抗体药物面临着会被体内各类蛋白酶降解的严峻问题。与传统药物载体相比,沸石咪唑框架-8（Zeolitic Imidazole Framework-8,ZIF-8）提高了药物的生物利用度,延长了药物在体内的循环时间,可负载蛋白质药物,使其免受蛋白酶的水解。同时巨噬细胞作为免疫系统的主要参与者,也在RA中发挥了重要作用,关节内“促炎性”M1型巨噬细胞比例高于“抑炎性”M2型巨噬细胞促进了RA病情的发展,同时,巨噬细胞也分泌了大量的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles,EVs）。EVs主要参与了RA病理过程中的抗原呈递、炎性细胞因子分泌和mi RNA传递等过程。有研究表明EVs具有治疗炎症和免疫疾病的免疫调节作用,在胶原蛋白诱导的关节炎、迟发型超敏反应和炎症性肠病中具有抗炎和免疫抑制特性,可诱导巨噬细胞表型转变。【实验目的】本研究是基于EVs的生物学特性,首先研究了M2型巨噬细胞胞外囊泡（M2-type Macrophage Extracellular Vesicles,M2EV）的免疫调节作用,之后将TNFi包裹在ZIF-8中,再将M2EV与负载了抗体的ZIF-8混合,在超声条件下,使M2EV包被ZIF-8,最终获得包裹了抗TNF-α抗体的免疫调节型纳米颗粒,并研究该复合纳米颗粒的理化性质与生物学功能,并初步探讨了该纳米颗粒在RA中的应用。【实验方法】通过“一锅法”将TNFi包裹在p H响应型纳米颗粒ZIF-8中,再通过薄膜分散-超声法制备M2EV包裹的复合纳米颗粒TNFi@ZIF-8@M2EV。之后通过透射电镜（Transmission Electron Microscope,TEM）、流式细胞术、高分辨共聚焦显微拍摄、动态光散射以及SDS凝胶电泳等多种方法对TNFi@ZIF-8@M2EV进行表征。利用胶原诱导的关节炎（Collagen-induced Arthritis,CIA）小鼠模型,研究TNFi@ZIF-8@M2EV在RA治疗中的初步应用。【结果】测试结果显示:（1）M2EV在透射电镜下具有良好的纳米颗粒形貌,（2）M2EV在体外细胞实验中可将“促炎性”M1型巨噬细胞转化为“抑炎性”M2型巨噬细胞,（3）TNFi@ZIF-8@M2EV具有免疫调节功能,可促进“促炎型”M1巨噬细胞向“抑炎型”M2型巨噬细胞重编程,（4）TNFi@ZIF-8@M2EV在动物实验中逆转了RA模型小鼠关节内的免疫微环境,对RA有良好的治疗效果。【结论】（1）运用挤推技术制备了M2EV,并研究了其物理化学性质,对其内容物进行了初步表征,通过将M2型巨噬细胞胞外囊泡与BMDMs进行孵育,验证了其逆转巨噬细胞表型的能力。利用转录组测序初步研究了其逆转巨噬细胞表型的机制。（2）通过“一锅法”合成TNFi@ZIF-8纳米颗粒,通过挤推法将M2EV与TNFi@ZIF-8混合,合成复合纳米药物TNFi@ZIF-8@M2EV,表征了其理化性质,证明了ZIF-8对于TNFi具有良好的保护效果,验证了其转化巨噬细胞表型,调节免疫相关细胞生理功能的能力。证明了TNFi@ZIF-8@M2EV可在细胞水平上具有免疫调节能力。（3）在CIA模型小鼠治疗实验中,TNFi@ZIF-8@M2EV具有良好的关节靶向效果,同时其逆转了关节内不同巨噬细胞比例,促进巨噬细胞向M2型转化,整体改善了关节内免疫微环境,减少了骨关节侵蚀的现象,调节了全身免疫系统,使免疫系统向抑制炎症的状态发展,体现了良好的类风湿关节炎治疗效果。以上这些实验都表明了TNFi@ZIF-8@M2EV具有良好的免疫调节功能,扩大了TNFi类药物的应用场景,对RA的治疗具有临床应用潜力。
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