多晶型现象在固体化学药物中普遍存在,片剂样品中约有40%的药物存在多晶型现象。同一药物的不同晶型,理化性质(溶解度、溶出速率、稳定性等)有显著的不同,进而影响药物的生产工艺,后续存储以及生物利用度,进一步对药物的有效性及安全性产生巨大影响。晶型调控是晶型研究的重中之重,但是,由于药物结晶过程中的伴随结晶及晶型混乱现象,使得药物晶型存在单一晶型难以制备且晶型重复性、可控性差的问题。托芬那酸是一种非甾类消炎药,托芬那酸晶型Ⅰ和晶型Ⅱ是常见晶型,而且晶型能量差别很小(2 kJ/mol),因此存在晶型混乱的问题,相同的结晶条件往往会导致不同的晶型产生和伴随结晶现象。本文以托芬那酸为研究对象,针对这个药物中存在的伴随结晶且晶型重复性差的问题,引入添加剂对药物伴随结晶过程进行动力学调控,可以选择性制备特定晶型;制定严格的晶型制备条件,能重复地、可持续地制备相同晶型:(ⅰ)通过加入成核抑制剂与成核促进剂我们成功地制备了纯相晶型I与纯相晶型Ⅱ,实验具有高度重复性,我们还对其成核动力学过程进行了定量分析。(ⅱ)成功制备了托芬那酸/哌嗪盐,提高了溶解度。具体工作如下:(1)通过改变托芬那酸的结晶溶剂,结晶温度以及初始浓度,都未能解决托芬那酸晶型混乱的问题。加入成核抑制剂(聚乙烯吡咯烷酮),成功的制备出纯相晶型Ⅰ,且晶体形貌由针状转变为片状。原因为聚乙烯吡咯烷酮与托芬那酸形成强的氢键,诱导托芬那酸分子构象接近于晶型Ⅰ,最终组装为晶型Ⅰ,且晶体形貌由针状变为片状。加入成核促进剂(水),成功制备出纯相晶型Ⅱ。因为水作为反溶剂,瞬间增大了溶液的过饱和度,促使亚稳晶型Ⅱ生成。(2)本课题从成核动力学的角度,系统性地比较了有无添加剂情况下,托芬那酸的成核速率的变化。加入添加剂后,托芬那酸的成核受到明显的抑制作用,成核速率明显降低,且随着添加剂用量的增多,抑制作用越明显,这也有利于稳定晶型form Ⅰ的生成。(3)通过降温结晶的方法首次制备出托芬那酸/哌嗪盐,并用粉末X射线衍射,单晶X射线衍射,高效液相色谱,热分析等手段对晶体进行了表征和性质测试。说明托芬那酸/哌嗪盐具有较好的热稳定性,且溶解度比托芬那酸有明显提高。