论文部分内容阅读
水飞蓟宾具有广泛的药效，且几乎无毒，除用于治疗肝炎、肝硬化等肝脏疾病外，对前列腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肺癌和结肠癌等多种癌症具有抗癌作用。遗憾的是它在水中的溶解度极低，在室温下仅40 mg.L-1，生物利用度不好。为了解决这一问题，世界各国的科学家研究了它的结构改造，并且合成了很多衍生物，包括复合物(如葡甲胺、磷脂酰胆碱复合物、环糊精复合物)、多元酸酯的盐(如邻苯二甲酸酯盐、琥珀酸酯盐、磷酸酯盐)、糖苷等等。这些研究都有一定的成果，衍生出多种上市的药物，它们的生物利用度均有不同程度的提高。而结构改造的研究显示，水飞蓟宾的分子结构几乎不能被简化，衍生物的探索未有突破性进展。
为了提高水飞蓟宾的溶解度和生物利用度，我们制备了一系列水飞蓟宾23位伯羟基上的氨基酸衍生物，并初步评价了它们的生物活性。
首先利用二碳酸二叔丁酯和氢氧化钠在叔丁醇中向甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸和L-丝氨酸等5种氨基酸的氨基上引入叔丁氧羰基(Boc)，此种氨基保护法收率高，产物纯度也好。接着通过Mitsunobu反应，在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、三苯基膦(TPP)作用下使其与水飞蓟宾脱水缩合，再用酸脱去Boc，即得相应的水飞蓟宾23位酰化产物。
溶解度实验表明，这些酰化物盐酸盐在水中的溶解度达到水飞蓟宾的500至1，000倍。
以四氯化碳所致急性肝损伤小鼠为模型，初步评价上述5种化合物的生物活性。实验表明，与阳性对照药水飞蓟宾相比，在浓度为200mg·kg-1时，23-O-甘氨酰水飞蓟宾、23-O-苯丙氨酰水飞蓟宾、23-O-亮氨酰水飞蓟宾和23-O-丝氨酰水飞蓟宾这四种酰化产物预防肝损伤的效果优于水飞蓟宾，且药效随着浓度的增大而提高；23-O-丙氨酰水飞蓟宾在低浓度下也有护肝作用，但需要达到300mg·kg-1的浓度，方才显示优于水飞蓟宾的效果。与300mg·kg-1水飞蓟宾23位酰化物组比较，这5种水飞蓟宾酰化产物单独用药浓度达300mg·kg-1时，小鼠血清中AST和ALT的活力值均接近于正常组，P＞0.05，无差异性，证明了药物的安全性。
为了提高水飞蓟宾的溶解度和生物利用度，我们制备了一系列水飞蓟宾23位伯羟基上的氨基酸衍生物，并初步评价了它们的生物活性。
首先利用二碳酸二叔丁酯和氢氧化钠在叔丁醇中向甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸和L-丝氨酸等5种氨基酸的氨基上引入叔丁氧羰基(Boc)，此种氨基保护法收率高，产物纯度也好。接着通过Mitsunobu反应，在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、三苯基膦(TPP)作用下使其与水飞蓟宾脱水缩合，再用酸脱去Boc，即得相应的水飞蓟宾23位酰化产物。
溶解度实验表明，这些酰化物盐酸盐在水中的溶解度达到水飞蓟宾的500至1，000倍。
以四氯化碳所致急性肝损伤小鼠为模型，初步评价上述5种化合物的生物活性。实验表明，与阳性对照药水飞蓟宾相比，在浓度为200mg·kg-1时，23-O-甘氨酰水飞蓟宾、23-O-苯丙氨酰水飞蓟宾、23-O-亮氨酰水飞蓟宾和23-O-丝氨酰水飞蓟宾这四种酰化产物预防肝损伤的效果优于水飞蓟宾，且药效随着浓度的增大而提高；23-O-丙氨酰水飞蓟宾在低浓度下也有护肝作用，但需要达到300mg·kg-1的浓度，方才显示优于水飞蓟宾的效果。与300mg·kg-1水飞蓟宾23位酰化物组比较，这5种水飞蓟宾酰化产物单独用药浓度达300mg·kg-1时，小鼠血清中AST和ALT的活力值均接近于正常组，P＞0.05，无差异性，证明了药物的安全性。