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Hepassocin（HPS）,又称肝细胞衍生纤维蛋白原相关蛋白1（Hepatocyte-derived Fibrinogen-Related Protein 1,HFREP-1）或类纤维蛋白原1（Fibrinogen-Like 1,FGL1）,它特异表达于肝脏,是一种肝特异性生长因子。实验室前期研究结果表明:HNF-1α（Hepatocyte nuclear factor 1α）调控HPS特异性表达于肝脏;HPS在肝再生过程中表达上调;通过活化MAPK、ERK信号通路,刺激正常肝细胞增殖;外源HPS可有效抵抗四氯化碳（CCl4）等诱导的肝损伤;在斑马鱼中敲低HPS抑制肝细胞增殖,导致肝脏生长延迟。本研究课题利用CRISPR/Cas9技术建立了HPS基因敲除小鼠模型,并对HPS基因敲除小鼠的表型进行了系统研究。HPS基因敲除小鼠能够正常繁殖,在整体上未见明显异常。检测小鼠的体重、肝脏指数、血生化、基础代谢、肝组织结构等发现:HPS基因敲除小鼠的体重相比野生型小鼠明显偏重,其肝脏重量偏小,白色脂肪组织细胞和褐色脂肪组织细胞明显变大,其他主要脏器没有发现明显变化。血生化分析结果表明,HPS基因敲除小鼠血清ALT、AST水平略有升高,提示HPS基因敲除可能造成小鼠肝脏损伤。我们利用RNA-Seq检测HPS敲除小鼠肝脏中基因表达谱的变化。与HPS+/+小鼠相比,HPS敲除小鼠肝脏中上调表达202个基因,下调表达70个基因。对差异表达基因的GO进行分析显示,上调基因主要富集在内质网应激以及未折叠蛋白反应通路,下调基因主要富集在物质代谢、肝脏发育、转录调节通路。提示内质网应激可能是HPS敲除小鼠肝脏轻微损伤的原因。为了检测HPS基因敲除后肝脏再生能力的变化,我们采用70%肝切除小鼠模型,观察了肝切除后小鼠BrdU掺入率及PCNA和P-HDAC3的蛋白表达,发现HPS基因敲除小鼠的肝脏再生能力弱于同窝对照小鼠。进一步,我们采用免疫组化技术检测了增殖细胞核抗原（PCNA）和细胞增殖标记蛋白（Ki67）的表达,结果与BrdU掺入的结果基本一致,表明HPS基因敲除会延缓小鼠70%肝切除后的肝再生能力。为确认HPS在抗肝损伤中的作用,我们研究了HPS基因敲除小鼠对CCl4致损伤的反应性,对小鼠腹腔注射1%CCl4（溶于大豆油中）,注射后24小时取样,H&E染色结果显示,相对于野生型小鼠,HPS基因敲除小鼠出现大面积的肝细胞坏死,这个结果显示HPS基因敲除会加重小鼠肝细胞的损伤,验证了HPS在抗肝损伤中的重要作用。体外实验发现HPS敲除小鼠的原代肝实质细胞在CCl4刺激后释放ALT及LDH水平显著高于野生小鼠肝细胞,支持HPS在抗肝损伤中发挥重要作用的结论。综上所述,本研究系统分析了HPS基因敲除小鼠表型,发现HPS基因敲除会造成小鼠肝脏生长缓慢,肝再生能力减弱,并加重CCl4诱导的肝损伤,提示HPS在肝细胞增殖、抗损伤中发挥重要作用,为重组HPS用于严重肝病治疗提供了实验依据。