分子对接已成为现代先导化合物筛选和优化的常规技术,但受限于打分函数（Scoring Function,SF）的预测精度,其在部分实际应用中的成功率依然无法取得令人满意的效果。一大原因是经典SF往往采用了线性加和的函数形式,无法准确表征生物活性与蛋白-配体相互作用间的关系。近年来,基于机器学习的打分函数（Machine Learning-Based Scoring Function,MLSF）的概念被提出,它们往往不需要预设函数形式,而是依赖于机器学习（Machine Learning,ML）算法从数据中去学习函数形式,显示出比经典方法更强的灵活性。虽然近几年MLSF取得了较大的发展,并在部分研究中展现出了比经典SF更出色的预测能力,但受限于目前评价体系的不完善,这些方法是否真的具有如文献所报道的突出性能还需要进一步探索和验证。此外,新型蛋白-配体复合物表征策略的持续进步以及以集成学习、深度学习（Deep Learning,DL）为代表的新一代人工智能（Artificial Intelligence,AI）算法的不断发展为MLSF进一步发展带来了新的契机。因此,本论文以探究并开发高精度MLSF为目的,分别针对蛋白-配体结合亲和力预测（排序）、蛋白-配体结合构象预测以及虚拟筛选（Virtual Screening,VS）等三类SF非常重要的任务展开研究,主要内容和结论如下:（1）基于25种常用SF的能量项/特征项,用新型ML算法取代传统的线性回归方法构建了多个新型MLSF并系统考察了它们的打分能力。结果表明,这些MLSF比经典方法具有更为出色的打分能力,且以梯度提升决策树（Gradient Boosting Decision Tree,GBDT）和随机森林（Random Forest,RF）为代表的集成学习算法相对表现最优。然而,训练和测试样本间的靶标结构和序列相似性会对这些MLSF的打分能力产生显著影响,但是只要训练集中拥有足够多结构相似的蛋白,大部分MLSF的打分能力依然可以得到保证。进一步对不同来源特征进行组合可以发现,当将NNscore2.0与1～4个经典SF组合时可以获得最佳的打分能力。（2）鉴于在实际药物设计中人们可能更关注SF在VS中的表现,系统评测了14种已报道的普适性MLSF在VS中的效果。整体而言,大部分MLSF在任意一个测试集上均无法取得令人满意的结果,其性能甚至要显著低于经典方法Glide SP。本身便是在DUD-E上训练所得的RFscore-VS可在大部分靶标上显示出较优的性能,但它在全新靶标上的预测效果却非常有限。综上所述,当前几乎所有的普适性MLSF的泛化能力都不足以使它们适用于所有真实的VS场景,因此我们在VS中使用这类方法时需保持谨慎。（3）在“无偏”数据集LIT-PCBA上从预测精度和命中化合物结构新颖性两个层面综合考察了基于3种代表性蛋白-配体相互作用表征策略所构建的靶标特异性MLSF在VS中的预测性能,并与经典方法Glide SP和3种基于配体的定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR）模型进行了比较。就预测精度而言,这些MLSF大体上显示出比Glide SP更优的筛选能力,但它们却很难超过基于配体指纹的QSAR模型。就命中化合物结构新颖性而言,不管是基于化合物排序的相关性还是排名靠前分子的结构,不同表征策略都能够发现结构不同的活性分子。（4）构建了多个用于蛋白-配体结合构象预测的交叉对接/重对接构象数据集,以此为基础开发了多个用于结合构象预测的MLSF。计算结果表明,当采用ECIF、Vina能量项和对接构象排名作为表征时在多个验证方式上可获得相对最优的结果。我们的结果还进一步凸显了在训练集中引入交叉对接构象的重要性,其可有效提升结合构象预测模型的应用范围以及可靠性。最后,我们还将本研究的源码以及交叉对接数据集放在了开源平台上。本研究可为MLSF在结合构象预测任务中的应用提供重要指导,而我们在此构建的数据集也有望成为开发和评估用于蛋白-配体结合构象预测的MLSF的重要基准。综上所述,本论文从打分、对接、筛选三个角度对MLSF训练及验证中的多个关键问题进行了探索,同时还构建了多个MLSF及数据集以便相关领域研究人员参考使用。本研究不管是对新型MLSF的开发与评价还是对其在实际新药研发中的潜在应用均具有重要的参考价值。