研究背景：白血病是儿童和青少年最常见的原发性恶性肿瘤之一,急性淋巴细胞性白血病是其中最常见的类型,目前我国有超过500万白血病患者,其中儿童约占50%,白血病已位居我国儿童恶性肿瘤发病率前列,15岁以下儿童发病率约为十万分之四,占该年龄段所有恶性肿瘤的35%,发病率近年以每5年5%的速度上升。儿童白血病具有两个特点：一是恶性程度高,病情发展迅速,严重威胁儿童的生命和健康；二是对化学药物治疗敏感,癌细胞易杀灭。当前以甲氨蝶呤静脉注射(IV-MTX)为主的化疗疗法有效地提高了白血病患儿的生存率,但是化疗药物所致的脑白质病(leukoenphalopathy,LE)严重影响白血病患儿大脑结构和智力发育。所以LE的及时治疗对临床,患儿有着非常重要的意义。近年来,影像学已经由单纯的形态学诊断转向形态与功能相结合的诊断,一些新的功能成像技术逐渐用于临床,不仅能从形态学上更能从神经细胞功能学上来进一步深入了解白血病患儿治疗后大脑结构和功能变化。磁共振波谱成像技术(Magnetic resonance spectroscopy,MRS)能无创地研究活体器官的组织代谢和生化改变,并对化学物进行定量分析。目前,MRS检查以氢谱(1H)、磷谱(31P)最常用,在可研究原子核中,生物体内1H浓度最高,因此当前1HMRS研究最为广泛。不同年龄段正常人脑1HMRS研究均能测定N一乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)等脑内代谢物的变化,少部分波谱尚能观测到谷氨酸及谷氨酰胺复合物(Glu)的共振峰。NAA是神经元的标志,可反映神经元的含量及功能。Cho由游离胆碱、乙酰胆碱和磷脂酰胆碱等组成。Cr包括肌酸,磷酸肌酸及少量氨基丁酸,由于其含量稳定常作为参考指标。磁共振弥散加权成像(Diffusion-weighted MR imaging, DWI)又称为扩散加权成像,是反映细胞水平分子运动状态的技术,能在活体中测量水分子的微观随机位移运动,表观弥散系数(apparent diffusion coefficient ADC)能表示水分子运动特性。弥散张量成像(Diffuse tensor MR imaging, DTI)又称为扩散张量成像,是一种基于DWI的三维成像方法,其利用弥散敏感梯度从多个方向对水分子的弥散各向异性进行量化,它能揭示白质纤维之间的联系和连续性,从而反映活体组织内的细微结构。磁共振弥散成像参数可测定表观弥散系数(apparent diffusion coefficient ADC)和各向异性(anisotropic water diffusion, FA), ADC可反映感兴趣区水分子的平均弥散距离,而FA是对水分子弥散方向的测量。以甲氨喋呤(MTX)为主要药物化疗急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblasticleukemia,ALL)患儿引起的LE,并导致患儿出现严重的智力障碍已被众多研究证实,这些研究集中在患儿化疗完全缓解后一个较长时间的单一方面磁共振脑功能成像。而且据我们所知目前的ALL患儿智力磁共振脑功能参数相关性研究中鲜见MRS参数与ALL患儿化疗后智力相关性研究。化疗完全缓解后ALL患儿的单体素1HMRS研究在单一局限的部位发现患儿NAA/Cr,NAA/Cho下降,而Cho/Cr上升,DTI研究发现特定部位脑组织体积缩小,FA值下降,而ADC值无明显变化,但DTI参数和ALL患儿化疗完全缓解后智力相关性的研究集中在ALL患儿治疗成年后进行,所以不能准确反映患儿化疗CR后第1周内脑功能磁共振参数和智力变化的相关性。同时,急性淋巴细胞白血病按临床危险度分为标危(SR),中危(IR)和高危(HR),这些不同分组患儿治疗的药物剂量、方法和时间不同,这些不同的化疗疗法所致ALL儿童脑结构和功能变化仍未知。这些告诉我们急性淋巴细胞白血病患儿MTX为主的化疗所致的LE还有许多方面需要解决：1,脑内多部位代谢物、白质纤维束及水分子弥散在CR后短期内的动态演变过程；2,化疗完全缓解后短期内脑内多部位代谢物、ADC值及FA值等的变化与智力变化的相关关系；3,何种影像学检查技术能更早更敏感反映ALL患儿化疗所致的LE；4,不同的化疗疗法治疗急性淋巴细胞白血病患儿脑内代谢物、ADC值及FA值等的差异。基于上述研究尚待解决的问题,本研究联合利用多体素1HMRS、DTI及智力评分测定急性淋巴细胞白血病儿童IV-MTX化疗前及完全缓解后脑内NAA、Cho、Cr等脑内代谢物,水分子弥散ADC值、FA值以及智力评分变化,从影像学和智力分析IV-MTX为主的化疗疗法对急性淋巴细胞白血病儿童大脑的结构、代谢和功能的影响。为IV-MTX化疗所致的LE提供理论依据,为预防LE提供临床治疗决策。第一部分：3.0T磁共振波谱对儿童急性淋巴细胞性白血病的脑功能研究目的：探讨3.0T氢质子磁共振波谱(1H magnetic resonance spectroscopy 1H MRS)研究急性淋巴细胞性白血病(pediatric acute lymphoblastic leukemia ALL)儿童化疗前后大脑代谢物变化的价值。方法：对30例儿童(2—14岁)初发ALL患者和30例正常儿童(2—14岁)志愿者进行1HMRS检查,观察患者治疗前、完全缓解后与正常对照组间N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)肌酸(Cr)、乳酸(Lac)、谷氨酰胺化合物(Glu)及NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr值的变化。统计学分析采用独立样本T检验,在SPSS20.0统计软件完成。统计分析：ALL患者组与正常对照组组间NAA/Cr、 NAA/Cho、Cho/Cr值比较两样本T检验,采用配对t检验比较患儿组治疗前后NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr值有无统计学意义；采用成组设计方差分析患儿组中标危组(SR)、中危组(IR)和高危组(HR)化疗完全缓解后NAA/Cr、NAA/Cho、 Cho/Cr值有无统计学意义,方差分析首先进行Levene方差齐性检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。结果：初发ALL儿童治疗前与完全缓解后NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr值变化存在差异,完全缓解后NAA/Cr、NAA/Cho较治疗前下降,而Cho/Cr值上升;初发ALL儿童治疗前较正常对照组NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr值变化无明显统计学差异；完全缓解后ALL儿童较正常对照组NAA/Cho、NAA/Cr值下降,而Cho/Cr值上升；ALL患儿标危(SR),中危(IR),重危(HR)组化疗完全缓解后双侧额叶、胼胝体膝部及内囊膝区域波谱这三组患儿NAA/Cr, NAA/Cho和Cho/Cr比值差异无统计学意义。结论：1HMRS能准确测定初发ALL患儿治疗前,完全缓解后代谢物变化特征；不同化疗方案的ALL患儿标危(SR),中危(IR),重危(HR)组完全缓解后脑内代谢物变化无明显差异。第二部分：3.0T磁共振弥散张量成像对儿童急性淋巴细胞性白血病的脑功能研究目的：探讨3.0T磁共振弥散张量成像(Diffuse tensor MR imaging,DTI)研究急性淋巴细胞性白血病(pediatric acute lymphoblastic leukemia ALL)儿童化疗前后大脑表观弥散系数(apparent diffusion coefficient ADC)和各向异性值(fractional anisotropy values FA)变化的价值。方法：对30例儿童(2—14岁)初发ALL患者和30例正常儿童(2—14岁)志愿者进行DTI检查,观察患者治疗前、完全缓解后与正常对照组间ADC和FA等值的变化。统计学分析采用独立样本T检验,在SPSS20.0统计软件完成。统计学分析：ALL患者组与正常对照组组间ADC、FA值比较两样本T检验；采用配对t检验比较患儿组治疗前后ADC、FA值有无统计学意义；采用成组设计方差分析患儿组中标危组(SR)中危组(IR)高危组(HR)化疗完全缓解后ADC、FA值有无统计学意义,方差分析首先进行Levene方差齐性检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。结果：2(6.7%)个高危组(HR) ALL患儿DWI深部脑白质出现弥散受限高信号,7个(23.3%,7/30)ALL患儿化疗后出现脑萎缩,表现为脑沟裂增宽,脑体积缩小,脑室扩张；ALL患儿治疗前与正常对照组感兴趣区FA值及ADC值比较,无显著统计学意义；ALL患儿治疗前及完全缓解后ADC值在额叶及胼胝体压部差异有显著统计学意义,而其他部位感兴趣区差异均无显著统计学意义,FA值仅在额叶及胼胝体膝部差异有显著统计学意义,而其他部位感兴趣区差异无显著统计学意义；ALL患儿标危(SR),中危(IR),重危(HR)组治疗完全缓解后所有部位感兴趣区FA及ADC值差异均无显著统计学意义；3D CDTI(三维纤维束成像)技术立体地显示胼胝体等白质纤维束的形态,其形态走行与解剖相同,治疗前与完全缓解后无明显形态差异。结论：DTI能准确测定初发ALL患儿治疗前,完全缓解后ADC和FA等值的变化特征；不同化疗方案的ALL患儿标危(SR),中危(IR),重危(HR)组完全缓解后脑内ADC和FA变化无明显差异。第三部分:急性淋巴细胞性白血病儿童甲氮喋呤治疗前完全缓解后智力评分变化及与磁共振脑功能参数变化的相关关系的研究目的：探讨儿童智力量表研究急性淋巴细胞性白血病(pediatric acutelymphoblastic leukemia ALL)儿童静注甲氨喋呤(IV-MTX)化疗前完全缓解后大脑智力评分变化特征,以及急性淋巴细胞性白血病(pediatric acute lymphoblastic leukemia ALL)儿童静注甲氨喋呤(IV-MTX)化疗前完全缓解后智力评分变化与磁共振脑功能参数的相关性。方法：利用韦氏学龄前儿童智力量表第三版(2002)和韦氏智力量表第四版对30例儿童(2—14岁)初发ALL患者和30例正常儿童(2—14岁)志愿者进行智力评测,观察患者治疗前、完全缓解后与正常对照组间总智商,言语理解指数,知觉推理指数,工作记忆指数及加工速度指数评分的变化。统计学方法采用独立样本T检验,在SPSS20.0统计软件完成。统计学分析：ALL患者组与正常对照组组间智力比较两样本T检验；患儿MTX,均采用Pearson Correlation相关性分析。以P<0.05表示差异有统计学意义。结果： 比较ALL患儿治疗前与正常对照组按年龄所分(A)>6岁组和(B)<6岁组的智商,发现他们之间智力差异无显著统计学意义；比较ALL患儿治疗前完全缓解后(CR)按年龄所分(A)>6岁组和(B)<6岁组的智商,发现ALL患儿CR后智商均下降,<6岁组的智商各个评分治疗前完全缓解后差异有显著统计学意义;>6岁组治疗前完全缓解后总智商、知觉推理指数、工作记忆指数和加工速度指数差异有显著统计学意义,而言语理解指数评分下降,但差异无显著统计学意义；ALL患儿化疗前CR后各智力评分差值与完全缓解后MRS各参数相关性分析,智力差值与多个部位NAA/Cho,NAA/Cr比值正相关,<6岁组ALL患儿智力评分中总智商差值只与额叶MRS参数NAA/Cr, NAA/Cho比值正相关,其值分别为(r=0.696, p=0.012), (r=0.799, p=0.002),其余部位MRS参数与智商无明显相关关系；>6岁组ALL患儿智力评分中有总智商、工作记忆和加工速度差值与额叶MRS参数NAA/Cr正相关,其值分别为(r=0.509, p=0.031),(r=0.778, p=0.000)和(r=0.616,p=0.007)；工作记忆差值与内囊膝部Cho/Cr比值负相关,其值为(r=-0.503,p=0.033)。其余部位MRS参数与其余智力评分差值均无相关关系。ALL患者两组中额叶有5个MRS参数与智商正相关(4个为NAA/Cr,1个为NAA/Cho)；内囊膝部1个MRS参数Cho/Cr与智商负相关；其余部位NAA/Cho、 NAA/Cr和Cho/Cr与智商差值均不存在明确相关。ALL患儿化疗完全缓解后各智力评分差值与FA值和ADC值相关分析。<6岁组ALL患儿智力评分中总智商差值与额叶和胼胝体膝部FA差值成正相关关系,其值分别为(r=0.659,p=0.020), (r=0.722, p=0.008),>6岁组ALL患儿化疗完全缓解后各智力评分差值中与额叶及胼胝体压部FA值正相关,其值分别为(r=0.739,p=0.000), (r=0.527,p=0.025),与内囊膝部ADC差值正相关,其值分别为(r=0.503,p=0.033)；其余感兴趣区与的FA和ADC与智力评分均无相关关系。结论：MTX为主的药物化疗治疗初发ALL患儿能影响患儿的智力,MRS也许能更早发现ALL患儿化疗所致的LE;NAA和FA可能是反映ALL患儿化疗后出现LE的一个更敏感指标。