【摘 要】
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目的:胃癌(Gastric cancer,GC)是世界范围内危害最大的恶性肿瘤之一,其发病机制复杂,涉及多因素多阶段。肿瘤坏死因子a诱导蛋白8样3(Tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8 like 3,TNFAIP8L3或TIPE3)是肿瘤坏死因子α诱导蛋白8家族成员之一,其在肿瘤的癌变进程中发挥着重要作用。人TIPE3蛋白含有长型和短型两种异构
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目的:胃癌(Gastric cancer,GC)是世界范围内危害最大的恶性肿瘤之一,其发病机制复杂,涉及多因素多阶段。肿瘤坏死因子a诱导蛋白8样3(Tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8 like 3,TNFAIP8L3或TIPE3)是肿瘤坏死因子α诱导蛋白8家族成员之一,其在肿瘤的癌变进程中发挥着重要作用。人TIPE3蛋白含有长型和短型两种异构体(Long TIPE3和Short TIPE3),目前尚不清楚TIPE3异构体在胃癌中发挥何种作用。因此,本实验旨在探究TIPE3在胃癌中的表达水平,进一步从体内外研究Long TIPE3和Short TIPE3对胃癌生长和转移的作用及其分子机制。方法:1.免疫组织化学染色(Immunohistochemisty,IHC)和苏木精-伊红(Hematoxylin-Eosin,HE)染色评估TIPE3在胃癌组织芯片中的表达水平,并绘制生存曲线评估患者肿瘤组织中TIPE3的表达水平与总体生存率之间的关系;2.构建Long TIPE3和Short TIPE3慢病毒过表达细胞模型,通过RT-q PCR和Western blot检测细胞中Long TIPE3和Short TIPE3的m RNA和蛋白水平,确定过表达效果;3.采用CCK8法和平板克隆形成实验检测Long TIPE3和Short TIPE3对胃癌细胞MGC-803生长的影响;采用transwell小室迁移及侵袭实验来检测TIPE3异构体对MGC-803细胞转移能力的影响,并采用RT-q PCR和Western blot检测基质金属蛋白酶(matrix-metalloproteinase,MMP)2和9的表达水平;采用Western blot检测PI3K/Akt通路蛋白PI3K、p-PI3K、Akt及p-Akt的表达水平,并给予PI3K/Akt通路抑制剂LY294002抑制PI3K/Akt通路后,进一步检测Long TIPE3和Short TIPE3对胃癌细胞生长、迁移及侵袭能力的影响;4.选取4-5周龄的荷瘤裸鼠,分别构建裸鼠皮下成瘤模型和肺转移模型,从体内验证Long TIPE3和Short TIPE3对胃癌生长和转移的影响。结果:1.IHC检测TIPE3在胃癌组织芯片(包括48例胃癌患者癌组织和对应癌旁组织)中的表达差异,结果表明TIPE3在胃癌组织中的表达水平低于癌旁组织,并且随着TIPE3的表达增强,患者的总体生存率降低;2.经二代基因测序,证明成功构建了Long/Short TIPE3过表达慢病毒载体,转染进MGC-803细胞系,嘌呤霉素筛选后得到稳定表达目的基因的细胞株,RT-q PCR和Western blot结果表明过表达细胞模型中Long TIPE3和Short TIPE3的m RNA和蛋白表达水平均显著升高,表明已成功构建过表达细胞模型;3.CCK8增殖和平板克隆形成实验结果表明Long TIPE3和Short TIPE3均能促进胃癌细胞MGC-803的增殖、克隆形成,且Short TIPE3作用更强;Transwell迁移及侵袭实验表明,Long TIPE3和Short TIPE3均能增强MGC-803细胞的迁移及侵袭能力,并且Short TIPE3的促进作用更强,同时MMP2和MMP9的m RNA和蛋白表达水平升高;4.Western blot结果显示PI3K/Akt通路中p-PI3K和p-Akt的表达水平均升高,表明Long TIPE3和Short TIPE3能激活PI3K/Akt通路,给予LY294002使PI3K/Akt通路充分抑制后,Long TIPE3和Short TIPE3过表达引起的细胞生长和转移能力被抑制,表明Long TIPE3和Short TIPE3促进胃癌细胞生长和转移的作用依赖于PI3K/Akt通路;5.体内裸鼠皮下成瘤实验及肺转移实验同样验证了Long TIPE3和Short TIPE3能促进胃癌的生长和转移,且Short TIPE3的促进作用更强。结论:TIPE3在胃癌组织中的表达低于癌旁组织,并且TIPE3表达水平越高,患者总体生存率越低;Long TIPE3和Short TIPE3均能激活PI3K/Akt通路,进而促进胃癌的生长和转移,并且Short TIPE3的促进作用更强。
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