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研究目的:强迫症(obsessive-compulsive disorder,OCD)是一种较为严重的慢性致残性精神疾病,终身患病率为0.8%-3%,目前其病因及病理生理学机制还仍存争议。然而许多研究者发现遗传因素以及免疫炎症系统在强迫症的发生中发挥着重要的作用,其中TGF-β、TNF-α等是免疫系统中重要的两个分子,而SMAD4是TGF-β的胞内激酶底物,也是TGF-β发挥作用的重要中介分子,并且通过外显子测序发现该基因可能与强迫症的发生密切相关。PGRN可竞争性抑制TNF-α与其受体结合而发挥重要的抗炎效应,有研究发现Pgrn基因敲除小鼠可出现持续过度的理毛行为,该团队也发现该基因突变的痴呆患者可出现反复洗手、检查等强迫行为,这均进一步提示SMAD4,PGRN基因可能在强迫症的发生发展中发挥着重要的作用。因此本研究基于之前研究结果进一步探索SMAD4,PGRN基因与强迫症的发病及临床症状之间的关联性。对象与方法:1,本研究在上海市精神卫生中心收集符合DSM-IV诊断标准的强迫症患者484例,社会招募符合入组标准的正常对照368例。2,入组的所有被试均进行量表评估,并取静脉血5ml,保存于-20℃冰箱,使用莱枫生物DNA提取试剂盒提取DNA,利用Taqman基因分型技术进行基因分型分析SMAD4:rs1245628;rs2276163;rs17663887;rs3819122.PGRN:rs3875817;rs3859268;rs5848;rs2879096基因型。3,运用在线SHEsis进行H-W平衡及等位基因频率、基因型频率关联分析;运用haploview进行单倍型分析;运用SNPstats进行不同遗传模式下的基因型频率分析;GMDR/MDR软件进行基因-基因、基因-环境的交互作用分析。应用SPSS20.0软件对年龄等计量资料做t检验或Mann-Whitney U非参数检验,对性别等计数资料做卡方检验。分析基因型等与临床症状间的关系采用协方差分析(校正年龄、性别),相关分析采用Pearson相关分析,P<0.05为差异有统计学意义。结果:1.本研究共纳入强迫症484例,对照组368例,比较两组的性别、受教育年限的差异均无统计学意义(P>0.05)。比较两间SMAD4:rs1245628;rs2276163;rs17663887;rs3819122.PGRN:rs3875817;rs3859268;rs5848;rs2879096共8个位点的基因型和基因频率分布,结果显示除rs17663887其他位点均符合H-W平衡定律(P>0.05),两组间PGRN基因的rs2879096位点基因频率分布差异有统计学意义(P=0.03),经FDR校正后差异消失(P>0.05)。2.使用Haploview软件对强迫症组和正常对照组进行7个位点的连锁不平衡分析,结果显示:PGRN基因的rs2879096,rs3859268,rs3785817 3个位点处于同一个单倍型区块中,存在较强的连锁不平衡,之后进行单倍型分析显示CAT频率强迫症组(0.334)显著大于对照组(0.282,P=0.01),FDR校正后,结果仍然显著(P=0.03)。3.对353例强迫症患者7个位点的三种基因型与临床特征的严重度等进行协方差分析(校正性别、年龄),结果显示rs2276163以及rs3819122三组基因型的强迫行为及强迫症状总分间存在显著性差异(P<0.05)。4.对不同创伤水平与强迫症的严重度进行相关分析,结果显示情感虐待与强迫思维得分、强迫症状总分呈正相关(P<0.05),童年创伤总分与强迫思维得分呈正相关(P<0.05)。基因与环境的交互作用分析结果显示rs3819122与rs2276163两位点之间的交互作用以及与环境的交互作用可能影响强迫思维的严重程度(P<0.01)。结论:1.PGRN基因可能与强迫症的发生密切相关,该基因可能为强迫症的新候选基因。2.SMAD4基因的rs2276163,rs3819122基因多态性与强迫症状严重度相关。3.SMAD4、PGRN基因与早年创伤及三者间的交互作用可能在强迫症的发生发展中发挥着重要的作用。