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目的:建立条件恐惧应激模型,对条件恐惧应激条件下大鼠应激反应和脑损伤相关指标进行综合的检测、分析、评价,筛选出抗恐惧药物药效的评价指标,以期为抗恐惧药物药效评价指标体系的建立提供资料。方法:64只健康雄性Wistar大鼠随机分为恐惧应激组及对照组,每组32只。自由摄食饮水饲养10天后,第11天起恐惧模型组每日给予2s噪音+3s足底电流刺激,电流强度为1mA,间隔1min,共30次;对照组每日只给予2s噪音,无足底电流刺激,间隔1min,共30次。第14天摄像记录两组大鼠5min噪音之后6～30min内行为变化,评定模型是否建立。自模型建立后分别于第1、2、3、4周每周周中(第18、25、32、39天)对两组大鼠进行一般状态、应激行为反应(冻结时间、自发活动等)和生理反应(血清皮质酮COR)以及脑损伤(神经元烯醇化酶NSE、海马形态学)的观察和测定。结果:1.恐惧模型组大鼠的冻结行为学得分显著高于空白对照组(P <0.01),表明建立条件恐惧应激模型有效。2.恐惧模型组大鼠同对照组相比,在4周各不同时间段内均表现出神态疲倦、毛发蓬乱无光泽、饮食量减少、大便稀溏现象;两组大鼠体重均呈增长态势,恐惧模型组体重增长较对照组缓慢,第2周(P <0.05)、第3周(P <0.05)、第4周(P <0.01)两组大鼠体重比较均差异显著。3.恐惧模型组大鼠同对照组相比,在4周各不同时间段内均表现出易激惹、厮打行为多、活动减少、扎堆懒散等现象;两组大鼠自发活动比较,恐惧模型组休息时间在第1周(P <0.05)、第2周(P <0.01)、第3周(P <0.05)、第4周(P <0.05)均显著多于对照组。4.两组大鼠血清皮质酮含量比较,恐惧模型组血清皮质酮浓度在第1周(P <0.05)、第2周(P <0.01)、第3周(P <0.05)、第4周(P <0.05)均显著高于对照组。5.两组大鼠血清NSE含量比较,恐惧模型组血清NSE浓度在第1周(P <0.05)显著高于对照组,其余各周均无统计学差异;对大鼠海马部位切片进行HE染色,结果显示对照组大鼠海马CA1及CA3区锥体细胞与齿状回(DG)颗粒细胞的形态正常,细胞排列整齐、层次紧密,细胞完整,边缘清晰,核仁清晰可见;恐惧应激组大鼠应激第1周、第2周海马CA1、CA3区、齿状回(DG)细胞体积肿胀、细胞淡染、细胞排列稍显稀疏,第3周细胞萎缩,细胞间隙增大,细胞层次变稀、中断,第4周,细胞形态不规则,细胞数量减少,排列疏松不齐,大量细胞坏死,出现细胞核固缩、破裂等现象。结论:本研究结果表明,经过改良的Takeuchi法可以建立条件恐惧应激模型,条件恐惧应激可引起大鼠急、慢性恐惧应激,影响大鼠的生理反应和行为反应,并引起大鼠脑损伤。研究结果可为恐惧对应激反应的影响及脑损伤效应提供依据,为抗恐惧药物药效评价指标体系的建立提供资料。