【摘 要】
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目的:原发性肝癌是世界范围内癌症相关死亡的主要原因之一,也是我国发病率较高的恶性肿瘤之一,其中肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型,具有进展快,预后差,病死率高的特点,严重威胁人类的健康。槲皮素是一种天然黄酮类化合物,具有多种生物学活性,在预防和治疗多种疾病中发挥重要作用。本研究运用meta分析评估槲皮素对小鼠肝癌治疗的有效性及安全性,基于生物信息学方法预测槲皮素治疗肝癌的潜在靶点,以及探讨槲皮素治疗肝
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目的:原发性肝癌是世界范围内癌症相关死亡的主要原因之一,也是我国发病率较高的恶性肿瘤之一,其中肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型,具有进展快,预后差,病死率高的特点,严重威胁人类的健康。槲皮素是一种天然黄酮类化合物,具有多种生物学活性,在预防和治疗多种疾病中发挥重要作用。本研究运用meta分析评估槲皮素对小鼠肝癌治疗的有效性及安全性,基于生物信息学方法预测槲皮素治疗肝癌的潜在靶点,以及探讨槲皮素治疗肝癌可能的作用机制,为后续的动物实验和临床研究提供基础和依据。方法:1.meta分析:检索中国知网、万方、维普、Pubmed、Wiley Online Library、Web of Science、Science Direct等中英文数据库,筛选自建库到2021年12月1日发表的槲皮素对小鼠肝癌治疗的实验研究。按照预设的纳入与排除标准筛选相关文献、提取纳入文献的基本信息。使用SYRCLE动物实验偏倚风险评价工具对纳入文献进行质量评价。借助Rev Man 5.4软件和Stata 16.0软件进行meta分析,评估槲皮素对实验小鼠肝癌治疗的有效性及安全性。2.生物信息学分析:通过Pub Chem、Swiss Target Prediction数据库进行槲皮素对小鼠的作用靶点预测,并导入Uniprot数据库进行基因标准化。利用Dis Ge NET数据库对肝癌已知靶基因进行检索与筛选,与槲皮素的潜在作用靶点取交集后得到37个槲皮素治疗肝癌的关键靶点,将其导入Cytoscape3.9.0,得到槲皮素的“化合物-靶点”网络图。运用Metascape数据库进行GO生物过程和KEGG通路富集分析,借助微生信在线平台将其结果可视化。通过String数据库,构建PPI网络,将PPI网络导入Cytoscape3.9.0软件,以Probability=1和节点度值大小为条件进行筛选,得到槲皮素治疗肝癌的核心靶点网络图。结果:1.meta分析:共检索到1320篇文献,最终筛选纳入20篇,包括440只小鼠,其中槲皮素组217只,对照组223只。meta分析结果显示:与对照组相比,槲皮素组移植瘤小鼠肿瘤体积显著减小（SMD=-3.36,95%CI-4.17～-2.54,P＜0.001）,肿瘤重量显著减轻（SMD=-2.94,95%CI-4.01～-1.86,P＜0.001）,死亡率显著降低（RR=0.50,95%CI0.36～0.70,P＜0.001）,体重略有减轻（SMD=-0.79,95%CI-1.45～-0.12,P=0.02）。亚组分析表明,槲皮素纳米粒显著增加槲皮素抗肝癌的疗效。敏感性分析表明肿瘤体积、肿瘤重量、死亡率和体重的结果是稳定可靠的。漏斗图及Egger检验结果提示,肿瘤体积、肿瘤重量和体重可能存在发表偏倚,死亡率无明显发表偏倚。2.生物信息学分析:筛选得到50个槲皮素的作用靶点和5725个肝癌疾病作用靶点,交集得到37个槲皮素治疗肝癌的关键靶点。GO富集分析主要涉及激素应答、平滑肌细胞增殖的调节、蛋白质磷酸化的正调控、循环系统过程、细胞迁移的正调控、炎症反应、氮化物的细胞反应、周期过程等多个生物过程。KEGG富集分析主要包括癌症通路、花生四烯酸代谢、脂代谢、IL-17信号通路等信号通路。进一步筛选得到14个核心靶点:Akt1、Egfr、Gsk3β、Mmp9、F2、Cdk1、Mmp2、Mmp13、Alox5、Alk、Aurkb、Alox12、Pla2g1b、Abcc1。结论:1.槲皮素抗肝癌疗效显著,主要表现在抑制肿瘤的生长和降低死亡率方面。2.槲皮素治疗肝癌的副作用较轻微,具有一定的安全性。3.槲皮素主要通过Akt1、Egfr、Gsk3β、Mmp9、Mmp2等核心靶点发挥抗肝癌作用。
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