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背景:
肺癌仍然是全球与癌症相关死亡的主要原因之一，根据国家癌症中心National Central Cancer Registry(NCCR)2019年发布的数据，肺癌在中国的发病率为57.26/10万，死亡率为45.87/10万。近年来，随着低剂量计算机断层扫描（LDCT）在癌症筛查中的广泛应用，肺癌的检出率明显上升。组织学上，大约85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC），10%为小细胞肺癌（SCLC），5%为其他类型。非小细胞肺癌的根治性切除术为患者提供了治愈的最佳机会，然而，对于进行了根治性手术切除并且没有恶性淋巴结转移的NSCLC患者，约20%-30%在随访期间仍出现复发。故此，肺癌术后复发危险因子研究具有重大临床意义，也是研究的热点。然而，目前临床与影像学仍不能确切预测肿瘤术后复发，需要开发更有效的诊断、治疗和监测手段，并业已成为肺癌研究的方向之一。最近，有报道称全身炎症反应与NSCLC患者的预后有关，一些研究表明，全身炎症反应标志物，包括C-反应蛋白(CRP)，白蛋白，中性粒细胞、血小板/淋巴细胞比率（NLR、PLR）是预测NSCLC术后复发与临床预后的重要指标。另外，有研究表明，骨髓摄取FDG与血清炎性标志物的水平存在显著相关性，因此，一些研究人员认为18F-FDG PET显像中骨髓FDG摄取升高可能有助于预测肿瘤患者的术后复发与生存时间。然而，目前，仅有少数研究评价了非小细胞肺癌患者骨髓FDG摄取对术后复发预测价值。在本研究中，评价了行根治性手术切除的T1-2N0M0肺腺癌患者术前18F-FDG PET显像中骨髓FDG摄取的对术后复发的预测价值。
方法:
回顾性分析温州医科大学附属第一医院2012年1月至2016年12月间所有治疗前通过18F-FDG PET/CT检查并经术后病理证实的肺腺癌患者的病历资料。在这些患者中，根据纳入与排除标准入组了195名患者，入组患者均在治疗前接受一系列检查，包括血液学检查、胸部平片、增强CT以及FDG PET/CT。所有患者在检查后根据其分期和临床情况接受根治性切除术，并进行系统淋巴结清扫，术前FDG PET/CT成像与手术时间的平均间隔为7.0天(1.0-14.0天)。在根治性手术切除后，患者主要通过定期门诊检查(包括血液学检查和CT扫描)进行至少1年的随访。测量治疗前PET/CT图像原发肿瘤的最大标准摄取值(Tmax)、骨髓FDG的平均摄取值(BM SUV)、骨髓-肝脏摄取比值(BLR)、代谢肿瘤体积(MTV)、总病灶糖酵解(TLG)。采用Kruskal-Wallis检验来比较BLR三分组的基线特征差异，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验来分析。Mann-Whitney U检验被用来比较复发与未复发患者的基线特征差异，采用单因素和多因素cox比例风险回归模型来分析临床及影像学参数在预测无复发生存期（RFS）中的价值，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，用对数秩和检验（log-rank test）比较组间的RFS的差异，平滑曲线拟合采用了限制性立方样条回归（Restricted cubic spline regression）模型来更准确地评估BLR与复发风险之间的相关性。
结果:
入组195例中，男性90例，女性105例，所有患者的年龄范围为41.00-78.00岁，平均年龄为63.36±8.6岁，随访时间范围为3.5-65个月，平均随访期为38.2个月，30例(15.4%)肿瘤复发组与165例无复发组对比分析显示，两组间年龄、性别，肿瘤位置分布、组织学分级、WBC、HB、NLR、PLR、ALB，BMSUV均没有统计学差异。以下参数分布具有明显的统计学差异：复发组处于BLR低三分位数组(0.43-0.69)的患者所占比例（10.00%）明显低于(P=0.009)未复发组（36.97%），Tmax（8.32±4.53对比4.82±2.83;P＜0.001），CRP(5.4±2.4对比3.5±1.7;P＜0.001），TLG（30.68±28.14对比19.55±22.96;P＜0.001）和肿瘤大小（25.17±8.51对比22.00±7.21;P=0.033）。单因素分析显示BLR三分组、肿瘤大小、Tmax、TLG和CRP与术后肿瘤复发显著相关。多因素模型显示了未调整或调整部分变量时BLR与复发风险之间的关系。模型1调整了性别和年龄，模型2在模型1的基础上进一步增加肿瘤大小、血液学参数（CRP)和PET参数(Tmax、TLG)。调整模型1的混杂因素后，BLR最高组与最低组相比，风险比（hazard ratio，HR）为5.22(95%CI：1.47,18.57)，p=0.0108，调整模型2中的混杂因素后，BLR最高组与最低组相比，风险比为5.01(95%CI，1.32，18.98)，P=0.0177。完全调整后的模型中可见当BLR为三分类变量时的趋势P值(P for trend)为0.0337。此外，平滑曲线拟合显示，当BLR值低于0.7时，BLR与复发的相对危险度（relative risk，RR）的log值呈线性关系。超过此值，效应几乎不再增加，这表明BLR对复发的饱和效应值约为0.7。
结论:
BLR是预测T1-2N0M0肺腺癌根治性手术切除后复发的独立危险因素。BLR高的患者复发风险高于BLR低的患者。PET参数BLR可作为T1-2N0M0肺腺癌术后复发风险分层的影像学标志物。
肺癌仍然是全球与癌症相关死亡的主要原因之一，根据国家癌症中心National Central Cancer Registry(NCCR)2019年发布的数据，肺癌在中国的发病率为57.26/10万，死亡率为45.87/10万。近年来，随着低剂量计算机断层扫描（LDCT）在癌症筛查中的广泛应用，肺癌的检出率明显上升。组织学上，大约85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC），10%为小细胞肺癌（SCLC），5%为其他类型。非小细胞肺癌的根治性切除术为患者提供了治愈的最佳机会，然而，对于进行了根治性手术切除并且没有恶性淋巴结转移的NSCLC患者，约20%-30%在随访期间仍出现复发。故此，肺癌术后复发危险因子研究具有重大临床意义，也是研究的热点。然而，目前临床与影像学仍不能确切预测肿瘤术后复发，需要开发更有效的诊断、治疗和监测手段，并业已成为肺癌研究的方向之一。最近，有报道称全身炎症反应与NSCLC患者的预后有关，一些研究表明，全身炎症反应标志物，包括C-反应蛋白(CRP)，白蛋白，中性粒细胞、血小板/淋巴细胞比率（NLR、PLR）是预测NSCLC术后复发与临床预后的重要指标。另外，有研究表明，骨髓摄取FDG与血清炎性标志物的水平存在显著相关性，因此，一些研究人员认为18F-FDG PET显像中骨髓FDG摄取升高可能有助于预测肿瘤患者的术后复发与生存时间。然而，目前，仅有少数研究评价了非小细胞肺癌患者骨髓FDG摄取对术后复发预测价值。在本研究中，评价了行根治性手术切除的T1-2N0M0肺腺癌患者术前18F-FDG PET显像中骨髓FDG摄取的对术后复发的预测价值。
方法:
回顾性分析温州医科大学附属第一医院2012年1月至2016年12月间所有治疗前通过18F-FDG PET/CT检查并经术后病理证实的肺腺癌患者的病历资料。在这些患者中，根据纳入与排除标准入组了195名患者，入组患者均在治疗前接受一系列检查，包括血液学检查、胸部平片、增强CT以及FDG PET/CT。所有患者在检查后根据其分期和临床情况接受根治性切除术，并进行系统淋巴结清扫，术前FDG PET/CT成像与手术时间的平均间隔为7.0天(1.0-14.0天)。在根治性手术切除后，患者主要通过定期门诊检查(包括血液学检查和CT扫描)进行至少1年的随访。测量治疗前PET/CT图像原发肿瘤的最大标准摄取值(Tmax)、骨髓FDG的平均摄取值(BM SUV)、骨髓-肝脏摄取比值(BLR)、代谢肿瘤体积(MTV)、总病灶糖酵解(TLG)。采用Kruskal-Wallis检验来比较BLR三分组的基线特征差异，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验来分析。Mann-Whitney U检验被用来比较复发与未复发患者的基线特征差异，采用单因素和多因素cox比例风险回归模型来分析临床及影像学参数在预测无复发生存期（RFS）中的价值，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，用对数秩和检验（log-rank test）比较组间的RFS的差异，平滑曲线拟合采用了限制性立方样条回归（Restricted cubic spline regression）模型来更准确地评估BLR与复发风险之间的相关性。
结果:
入组195例中，男性90例，女性105例，所有患者的年龄范围为41.00-78.00岁，平均年龄为63.36±8.6岁，随访时间范围为3.5-65个月，平均随访期为38.2个月，30例(15.4%)肿瘤复发组与165例无复发组对比分析显示，两组间年龄、性别，肿瘤位置分布、组织学分级、WBC、HB、NLR、PLR、ALB，BMSUV均没有统计学差异。以下参数分布具有明显的统计学差异：复发组处于BLR低三分位数组(0.43-0.69)的患者所占比例（10.00%）明显低于(P=0.009)未复发组（36.97%），Tmax（8.32±4.53对比4.82±2.83;P＜0.001），CRP(5.4±2.4对比3.5±1.7;P＜0.001），TLG（30.68±28.14对比19.55±22.96;P＜0.001）和肿瘤大小（25.17±8.51对比22.00±7.21;P=0.033）。单因素分析显示BLR三分组、肿瘤大小、Tmax、TLG和CRP与术后肿瘤复发显著相关。多因素模型显示了未调整或调整部分变量时BLR与复发风险之间的关系。模型1调整了性别和年龄，模型2在模型1的基础上进一步增加肿瘤大小、血液学参数（CRP)和PET参数(Tmax、TLG)。调整模型1的混杂因素后，BLR最高组与最低组相比，风险比（hazard ratio，HR）为5.22(95%CI：1.47,18.57)，p=0.0108，调整模型2中的混杂因素后，BLR最高组与最低组相比，风险比为5.01(95%CI，1.32，18.98)，P=0.0177。完全调整后的模型中可见当BLR为三分类变量时的趋势P值(P for trend)为0.0337。此外，平滑曲线拟合显示，当BLR值低于0.7时，BLR与复发的相对危险度（relative risk，RR）的log值呈线性关系。超过此值，效应几乎不再增加，这表明BLR对复发的饱和效应值约为0.7。
结论:
BLR是预测T1-2N0M0肺腺癌根治性手术切除后复发的独立危险因素。BLR高的患者复发风险高于BLR低的患者。PET参数BLR可作为T1-2N0M0肺腺癌术后复发风险分层的影像学标志物。