人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)简称艾滋病,是严重威胁人类健康的重大传染病。自从1981年6月发现首例艾滋病患者到2009年底,这种疾病已导致超过三千万人死亡。目前,高效抗逆转录病毒联合疗法(HAART)是艾滋病的主要治疗方法,但由于无法根除病毒、耐药性病毒株的出现以及毒副作用使得寻找新的治疗药物成为该研究领域的热点。整合酶(IN)是HIV复制过程中起重要作用的酶,人体不存在该酶,因而成为抗HIV药物设计的理想靶标。尽管文献报道了大量的化合物对整合酶具有抑制活性,但是只有小部分的二酮酸类及其衍生物在细胞水平测定活性时表现出对整合酶具有较强的抑制活性,该类化合物是目前HIV整合酶抑制剂研究热点,其中MK-0518 (Raltegravir)作为唯一一种整合酶抑制剂已于2007年被FDA批准。另一种喹啉酮酸类整合酶抑制剂GS-9137 (Elvitegravir)已进入临床III期,显示出良好的应用前景。本研究分别通过虚拟筛选、生物电子等排原理和天然产物研究中获得先导化合物结构,进一步对结构进行优化合成系列衍生物。研究化合物结构与拟制活性间的相互关系,以期获得具有更好活性的化合物。本论文内容主要包括以下几个方面:(1)借助计算机辅助药物设计,基于HIV整合酶核心结构域,利用DOCK4.0程序,采用分子对接相方法,对ACD、MDDR、NCI小分子数据库和中国草药数据库进行虚拟筛选,挑选出小分子喹啉酮酸类化合物6-金刚烷亚甲基磺酰胺基喹啉-4-酮-3-甲酸为先导化合物。以该先导化合物的骨架作母体结构,合成了系列化合物,利用1H NMR、13C NMR、MS确定其结构,利用高通量酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定了所合成化合物的抑制HIV-1整合酶链转移活性。(2)保留喹啉酮酸药效团结构的基础上,利用生物电子等排原理,在喹啉环6-位上用吡唑环取代苯环同时保留亚甲基桥连两个疏水性的芳环。为使吡唑环疏水特征更加明显,我们在吡唑环3-位和5-位上连接两个甲基,同时也在吡唑环4-位上引入卤素原子,如氯原子、溴原子;N-1位上引入各种链长的烷基及一些亲水性基团或疏水性芳基探讨活性与结构之间的关系,合成了系列喹啉酮酸类衍生物,利用1H NMR、13C NMR、MS确定了所合成化合物的结构,利用高通量酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定了所合成化合物的抑制HIV-1整合酶链转移活性。(3)二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂是一类具有良好应用前景的化合物。我们以S-1360为模板化合物,结合二酮酸类化合物与多羟基芳香族化合物两者的药效基团,利用生物电子等排原理,用三唑环取代化合物S-1360结构中的呋喃环,同时在三唑环原位引入含有若干羟基取代的苯环,设计、合成了1,3-二酮类衍生物,所合成的化合物的结构得到1H NMR、13C NMR、MS证实,利用高通量酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定了所合成化合物的抑制HIV-1整合酶链转移活性。(4)利用BIAcore技术发现中药中对HIV-1具有抑制活性成份,对其进行分离并确定活性成份的结构。以易得槲皮素为原料,合成了8-异戊烯基黄酮化合物并测试其抗HIV-1活性。在此基础上,设计、合成了新的黄酮类化合物,利用1H NMR、13C NMR、MS确定了这些化合物结构,并初步研究了这些化合物抗HIV-1活性。