急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）是一类起源于骨髓造血细胞的难治愈且死亡率高的恶性克隆性疾病。有研究证实,骨髓低氧微环境增强白血病的复发能力与耐药性,且低氧微环境激活低氧诱导因子（Hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）进而促进AML的发生发展。近年研究表明,低氧微环境可以通过影响表观遗传修饰调控肿瘤的发生与发展进程。先前的大量研究已证实,基因组DNA甲基化异常修饰是AML的标志性生物学特征。但迄今为止,在AML的发生与发展过程中低氧环境与表观遗传修饰协同作用机制的相关研究报道较少。为此,本研究旨在探索低氧诱导因子HIF-1α介导DNA甲基化修饰调控AML发生发展的机理,并为白血病治疗提供理论依据。我们首先利用TCGA癌症基因组图谱数据分析发现,HIF-1α在人AML中高表达。接下来我们选用原发性急性髓系白血病HL60和NB4细胞进行低氧（1%O2）条件培养,并检测细胞生物学行为。结果显示低氧环境下,HL60、NB4细胞内HIF-1α蛋白大量积累,并促进HL60、NB4细胞增殖,促进HL60细胞迁移,但NB4细胞迁移无显著变化。基于以上结果,我们推测低氧环境诱导的HIF-1α表达参与调控AML细胞生物学行为。为了证明上述推测,我们利用HIF-1α的特异性抑制剂棘霉素（Echinomycin）分别在低氧和常氧条件下抑制HIF-1α功能。结果显示HL60、NB4细胞增殖能力显著降低,HL60细胞迁移能力也明显降低,而HL60、NB4细胞凋亡无显著变化。以上结果进一步证明,低氧微环境促进HIF-1α累积从而调控HL60、NB4细胞增殖和HL60细胞迁移。为了进一步揭示HIF-1α调控细胞迁移的机制,我们运用生物信息学手段筛选分析发现AML中与细胞趋化、迁移相关且显著高表达的CXCR4。我们在低氧培养条件下检测CXCR4表达,结果显示在HL60细胞中CXCR4转录水平显著上调,NB4细胞中无显著变化。在HL60中敲低CXCR4后发现,细胞迁移能力被显著抑制。接下来,为了证明HIF-1α与CXCR4的相互作用,我们利用Ch IP-q PCR实验方法进行验证。结果表明HIF-1α直接结合于CXCR4启动子上。因此我们进一步推测,低氧微环境激活HIF-1α积累,并通过CXCR4表达上调,驱动HL60细胞迁移。有研究证明,HIF-1α通过与DNA去甲基化酶TET2基因启动子区低氧反应原件（HRE）结合进而增强其转录活性。因此,HIF-1α可能通过调控TET2进而使CXCR4基因启动子区发生低甲基化。为了验证上述可能性我们采用MSP方法在HL60和NB4细胞中验证CXCR4启动子区域DNA甲基化。结果表明,低氧培养条件下HL60细胞中CXCR4基因启动子区域DNA甲基化修饰下降。同时发现,低氧环境下DNA去甲基化酶TET2表达上调,使用Echinomycin抑制HIF-1α后表达下调,并且在低氧环境下敲减TET2使CXCR4启动子区域DNA甲基化上调。综所上述,我们的研究证明低氧激活HIF-1α表达,并通过上调TET2的表达继而降低CXCR4启动子DNA甲基化水平,进而促进HIF-1α与CXCR4启动子结合,从而增强HL60细胞迁移能力。