聚多肽纳米诊疗制剂逆转肿瘤耐药的基础研究

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癌症是全球范围内导致人口死亡的一个重要原因,在各种癌症中,胃癌是一种较为高发的癌症,特别是在发展中国家。在发展中国家中,胃癌是造成男性死亡的第三大死因。由于胃癌容易产生潜在的淋巴结转移,单纯的手术切除通常不是很有效。因而,临床治疗过程中,常在手术切除肿瘤病灶后,常利用化学疗法对晚期或是已经发生转移的胃癌进行治疗。化学疗法在癌症的治疗中已经得到广泛的应用,但化学治疗的同时,也产生了一个新的问题,即癌细胞在经过化疗药物治疗后,出现了耐药性。为了解决癌细胞对化疗药物耐药的问题,临床常选用联用其他化学治疗药物或者增加化疗药物用量的方法,但这种方式并不能从根本上解决耐药性问题,且常伴有显著的副作用。因而,与自身毒性小,但能与化疗药物协同作用的化疗药物增敏剂联合使用,是另一种较为可行的逆转肿瘤耐药性的方式。  XMD8-92是一种BMK1抑制剂,能够上调p53的表达。本研究中发现,XMD8-92对胃癌耐药细胞P-糖蛋白的表达也有一定的影响。在XMD8-92的作用下,细胞膜上的P-糖蛋白表达降低,从而提高癌细胞对药物的敏感性,逆转肿瘤的耐药性。另外,利用纳米颗粒包裹化学治疗药物也可以增加药物对耐药性肿瘤细胞的毒性。与单一的化疗药物递送系统相比,将多种药物(包括化学治疗药物,化疗增敏剂,成像造影剂等)同时装载在同一载药体系中,然后将其递送到肿瘤部位具有更加显著的优势。  本研究中,我们利用聚乙二醇嵌段聚合聚亮氨酸所形成的聚合物作为药物载体PEG-b-Leu,并在该载体上修饰生物素形成含有靶向基团的生物靶向载体系统。Biotin-PEG-b-Leu聚合物能够自组装形成球状结构,通过在超声条件下,将药物装载在球体内部疏水核结构中,构成纳米载药系统。该系统中同时装载化学治疗药物阿霉素,化疗增敏剂XMD8-92以及磁共振成像造影剂SPIO,构建了成像与治疗一体化的诊疗探针。在多药耐药肿瘤的治疗中,具有良好的效果,并有效减弱了阿霉素对机体的系统毒性。
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