NLRP3炎症小体能够感知多种病原分子和危险信号,且其活化能够产生并分泌IL1β和IL-18等炎性细胞因子,因而其在炎症发生过程中发挥关键作用。近年来,NLRP3炎症小体被报道与多种人类疾病密切相关,比如自身炎症性疾病、神经系统疾病、代谢性疾病等。因此,NLRP3也被认为是这些疾病的重要干预靶点。目前,相关研究已经报道一些NLRP3炎症小体的抑制剂,但是尚无靶向NLRP3的临床药物。因此,进一步筛选和鉴定高效、安全、利于临床开发的NLRP3炎症小体抑制剂有助于发现靶向NLRP3的疾病干预手段。Manoalide是从海绵中分离的一种海洋天然二酯萜,被报道具有良好抗炎效果,但其抗炎机制尚不明确。我们的研究发现,manoalide在体内或体外都能够显著抑制NLRP3炎症小体活化,且能缓解NLRP3炎症小体驱动的神经炎症和病理损伤。主要结果如下:一、Manoalide能够剂量依赖地抑制鼠BMDM中多种激动剂激活NLRP3炎症小体和胞转LPS激活的非经典NLRP3炎症小体途径,并且也能够高效抑制人PBMC的NLRP3炎症小体活化。此外,manoalide不影响LPS诱导的鼠BMDM和人PBMC的IL-6和TNFα的释放。二、Manoalide特异性抑制NLRP3炎症小体活化,而对AIM2、IPAF和Pyrin炎症小体活化无影响。此外,manoalide不影响LPS介导的priming阶段中NLRP3炎症小体各组分的表达上调,也不影响LPS活化的NF-κB和MAPK信号通路。三、Manoalide不影响NLRP3炎症小体活化的上游事件,包括离子流动和线粒体功能障碍等,并且其抑制NLRP3炎症小体活化不依赖于对PLA2和PLC酶活性的抑制。四、Manoalide阻断NLRP3与NEK7的相互作用,抑制NLRP3炎症小体复合物的组装过程,从而抑制NLRP3炎症小体活化。五、Manoalide通过与NLRP3的NACHT结构域第377位的赖氨酸共价结合,从而阻断NLRP3与NEK7相互作用,且manoalide不与其他炎症小体的感受器结合,如NLRP1b、AIM2和NLRC4。六、Manoalide能够有效减少小鼠EAE模型中中枢神经系统的免疫细胞浸润、炎症反应和病理性脱髓鞘,缓解EAE的发生发展,且该治疗效果依赖于对NLRP3炎症小体活化的抑制。综上所述,我们发现manoalide特异性靶向NLRP3并抑制炎症小体活化,并对其抑制NLRP3炎症小体活化的机制进行了详细的阐述。此外,manoalide对EAE诱导的神经炎症显示出的良好治疗效果。由于manoalide曾被批准用于治疗银屑病的临床试验,显示出较高的安全性,我们的结果提示manoalide或其类似物在NLRP3炎症小体相关疾病具有潜在的应用价值。