UiO-66配位聚合物应用于肿瘤光疗的探索

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癌症严重危害人类生命健康,其发病率和死亡率逐年上升。目前癌症的治疗主要包括手术、化疗和放疗。许多肿瘤手术切除并不能完全清除,放疗和化疗也常导致严重的毒副作用,研究人员不断探究并致力于开发更安全有效的治疗方法。光疗通常是用暗毒性小的光敏剂,在光的辐照下选择性地杀伤肿瘤细胞。光热疗法利用光吸收材料在激光辐照条件下产生局部过热消融肿瘤细胞。不同于光热疗法,光动力疗法利用光敏剂吸收光产生活性氧自由基杀伤肿瘤细胞。  提高药物治疗指数是新药物剂型的关键。纳米尺度的配位聚合物(NCPs)具有大的比表面积、高的孔隙度,适用于基因、药物的递送。基于金属Zr4+的NCPsUiO-66具有良好的生物相容性,较好的水稳定性。因此,本论文利用UiO-66表面缺陷及贯穿的孔道结构负载高效低毒的光敏剂分子,将其应用于肿瘤的光热/光动力治疗中。本论文研究工作主要分为以下几个方面:  (1)制备了二碘取代的氟化硼络合二吡咯单羧酸衍生物(I2-BDP)掺杂的纳米晶体材料,在细胞层次上评价了材料在光动力治疗中的应用。利用UiO-66纳米晶的表面缺陷,通过溶剂辅助的配体交换策略制备了含有I2-BDP的纳米晶体(UiO-PDT)。纳米晶保持了UiO-66的拓扑结构、形貌、尺寸及I2-BDP产生活性氧物种的能力。纳米晶产生ROS的速度慢于小分子I2-BDP,但细胞摄取快于小分子I2-BDP。MTT和活/死细胞染色实验表明相同光敏剂剂量的UiO-PDT纳米晶和小分子I2-BDP具有相当的细胞毒性,且材料对鼠黑色素肿瘤细胞(B16F10)、鼠结肠癌细胞(CT26)、鼠直肠癌细胞(C26)均产生明显的杀伤效果。  (2)利用UiO-66与苯胺的静电吸附作用,氧化苯胺使其聚合形成UiO-66@PAN复合材料,在细胞和动物水平上分别评价了材料在光热治疗中的应用。UiO-66@PAN复合材料保持了UiO-66的形貌、尺寸,通过UiO-66多羧酸配体的负电中心和金属中心增强电子转移两种方式提高聚苯胺(PAN)从祖母绿盐到祖母绿碱的转变pH。在1.5W/cm2808nm激光照射下,UiO-66@PAN复合材料的光热转化效率为30.2%。同时,UiO-66@PAN复合材料具有有很好的光稳定性。UiO-66@PAN可以通过内吞作用被肿瘤细胞摄取。MTT及活/死细胞染色实验显示UiO-66@PAN复合材料被细胞摄取后,在激光照射条件下细胞生存率明显下降,且材料对鼠结肠癌细胞(CT26)、人结肠癌细胞(HCT116)均产生明显的杀伤效果。在小鼠背部皮下异种移植肿瘤(CT26)模型中,瘤内注射UiO-66@PAN复合材料后局部光照可以明显抑制肿瘤生长。  (3)通过多组分passerini反应,以UiO-66为模板制备了含近红外花菁染料(Cy)的聚合物UiO-66复合材料(UiO-66@CyP)。UiO-66@CyP复合材料基本保持了UiO-66的形貌、尺寸及Cy在近红外激光辐照条件下产生热量的能力。在1W/cm2808nm激光照射下,UiO-66@CyP的光热转化效率为27.3%。UiO-66@CyP可以通过内吞作用被肿瘤细胞摄取。MTT及活/死细胞染色实验显示UiO-66@CyP材料被细胞摄取后,在激光照射条件下细胞生存率明显下降,且材料对鼠结肠癌细胞(CT26)、人结肠癌细胞(HCT116)、人宫颈癌细胞(HeLa)均产生明显的杀伤效果。对小鼠背部皮下异种移植肿瘤(CT26)UiO-66@CyP加近红外激光辐照处理可以明显抑制肿瘤生长。
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