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目的:近几十年来,随着人们物质生活水平的提高和医疗检测手段的进步,胃癌的总体发病率在全世界范围内呈下降趋势,但是,发生部位及组织学类型却发生了明显变化。主要表现为胃远端部位（胃窦）胃癌发病率下降而食管与胃交界处腺癌发生率则在上升,食管鳞状细胞癌发生率下降而腺癌的发生率上升。这种变化已引起国内外学者的广泛关注,并开展了针对这两者之间比较的大量研究。食管胃交界腺癌（Adenocarcinoma of Esophagogastric Junction,AEG）是指发生于食管胃交界（Esophagogastric Junction,EGJ）区域的腺癌,从解剖学角度包括食管远端腺癌和胃贲门腺癌。由于EGJ解剖学部位的特殊性和组织学的复杂性,各国学者对此部位肿瘤的分类及分型看法不一。目前被大多数学者接受并广泛应用的是Siewert分类,其以肿瘤中心与距鳞柱状上皮交界部（Z线）的距离为分类根据将AEG分为三型:AEG I型为源于食管特异性肠上皮化生区域（Barrett食管）的远端食管腺癌;AEG II型为真正意义的贲门腺癌,指肿瘤中心距EGJ近心侧1cm和远心侧2cm区域内的腺癌;AEG III型为贲门下腺癌。我国将AEG II型和III型笼统称为贲门腺癌（gastric cardiac adenocarcinoma,GCA）。近几年,我国贲门腺癌的发病率呈现日益增高的趋势,这种情况在食管癌及胃癌高发区居民中表现尤为明显,但其具体机制尚不清楚。有学者研究发现贲门腺癌和远端胃腺癌在生物学行为和发病机制上存在着一定差异,提示贲门腺癌是一种独特的胃癌病理学亚型。细胞周期调控异常是引起肿瘤发生的一个重要机制。细胞周期素（Cyclin）、细胞周期素依赖蛋白激酶（cyclin-dependent protein kinase,CDK）、CDK抑制因子（CDK inhibitory proteins,CDKI）等在细胞周期调控中发挥着重要作用。p15INK4b是近年来发现的一类CDKI分子,其编码的p15蛋白可以与Cyclin D1竞争结合CDK4/6分子,从而抑制Rb蛋白磷酸化,使细胞周期阻滞在G1期。同时,研究发现在多种肿瘤中存在p15INK4b基因的突变、缺失及甲基化等改变。此外,据统计结果表明,80%的肿瘤细胞株中p15INK4b基因的表达存在失活现象。目前已有研究提示,p15INK4b基因与胃癌的发生发展及淋巴结转移相关。为探讨贲门腺癌的生物学特性,分析贲门腺癌与远端胃腺癌在肿瘤发病机制方面可能存在的差异,本研究拟采用免疫组织化学方法,对比研究贲门腺癌和远端胃腺癌病例中p15INK4b、CyclinD1和CDK4的表达情况。方法:选取2010年河北医科大学第四医院手术切除胃癌患者原发灶标本共80例,其中54例为贲门腺癌（肿瘤中心位于Z线上1cm与下2cm区域内的腺癌）,26例为远端胃腺癌,同时取胃癌手术切除标本未受累的胃残端正常胃黏膜54例。采用免疫组化SP法对比研究p15INK4b、CyclinD1和CDK4在贲门腺癌和远端胃腺癌中的表达,分析其与临床病理特征的关系及三者之间的相互作用关系。统计分析运用SPSS16.0软件,数据采用χ2检验、Fisher确切概率等方法进行统计分析。结果:1 p15INK4b蛋白免疫组织化学染色结果1.1贲门腺癌和远端胃腺癌组织中p15INK4b蛋白的表达情况p15INK4b蛋白阳性反应定位于细胞核和/或细胞浆,胃正常粘膜中p15INK4b的阳性表达率为64.8%,贲门腺癌和远端胃腺癌的阳性表达率分别为31.5%和7.7%,均明显低于胃正常黏膜（P<0.05）。贲门腺癌和远端胃腺癌p15INK4b阳性表达率的差异有统计学意义（P<0.05）。1.2贲门腺癌和远端胃腺癌组织中p15INK4b蛋白表达的临床病理意义贲门腺癌p15INK4b在高分化组的阳性表达率52.2%,明显高于低分化组的表达率（16.2%,P<0.05）。无淋巴结转移组的阳性表达率75%,明显高于有淋巴结转移组（13.2%,P<0.05）。但其表达与患者年龄、性别及浸润深度均无关（P>0.05）。远端胃腺癌p15INK4b蛋白在无淋巴结转移组阳性表达率33.3%,高于有淋巴结转移组（0%,P<0.05）。但其表达与患者年龄、性别、分化程度及浸润深度无关（P>0.05）。贲门腺癌和远端胃腺癌p15INK4b的临床病理意义有所差异,贲门腺癌p15INK4b的表达与分化程度和淋巴结转移呈明显相关关系,而远端胃腺癌p15INK4b的表达仅与有无淋巴结转移相关。2 CyclinD1蛋白免疫组织化学染色结果2.1贲门腺癌和远端胃腺癌组织中CyclinD1蛋白的表达情况CyclinD1蛋白阳性反应定位于细胞核。54例正常胃粘膜中10例可见CyclinD1阳性表达（18.5%）,显著低于胃癌组（42.5%, P<0.05）。CyclinD1蛋白在贲门腺癌中的阳性表达率为40.1%,与远端胃腺癌无明显差异（46.2%,P>0.05）。2.2贲门腺癌和远端胃腺癌组织中CyclinD1蛋白表达的临床病理意义贲门腺癌病例中高分化组CyclinD1的阳性表达率为74.0%,明显高于低分化组（16.1%,P<0.05）。贲门腺癌组织CyclinD1的表达与患者年龄、性别、有无淋巴结转移及浸润深度均无关（P>0.05）。远端胃腺癌病例中伴淋巴结转移组CyclinD1的阳性表达率为60.0%,明显高于无淋巴结转移组（0%,P<0.05）。远端胃腺癌CyclinD1的表达与患者年龄、性别、分化程度、浸润深度均无相关关系（P>0.05）。研究结果提示,贲门腺癌和远端胃腺癌CyclinD1的临床病理意义有一定差异,贲门腺癌CyclinD1的表达与分化程度密切相关,而远端胃腺癌CyclinD1的表达与淋巴结有无转移相关。3 CDK4蛋白免疫组织化学染色结果3.1贲门腺癌和远端胃腺癌CDK4蛋白的表达情况CDK4蛋白阳性反应定位于细胞核和/或细胞浆。贲门腺癌54例中有32例CDK4蛋白阳性表达,阳性表达率为59.3%,略低于远端胃腺癌（73.1%,P>0.05）。CDK4蛋白在正常胃粘膜中的阳性表达率显著低于两部位肿瘤中的表达（P<0.05）。3.2贲门腺癌和远端胃腺癌CDK4蛋白表达的临床病理意义贲门腺癌病例中高分化组CDK4的阳性表达率为34.8%,明显低于低分化组（77.4%,P<0.05）。无淋巴结转移组的表达率为25.0%,明显低于有淋巴结转移组（73.3%,P<0.05）。CDK4的表达与患者年龄、性别、肿瘤大小及浸润深度均无相关关系（P>0.05）。远端胃腺癌CDK4的表达与患者年龄、性别、分化程度、浸润深度及淋巴结转移均无相关关系（P>0.05）。贲门腺癌CDK4的表达与分化程度和淋巴转移呈明显相关关系,而远端胃腺癌CDK4的表达与分化程度和淋巴转移无相关关系。4贲门腺癌和远端胃腺癌组织中p15INK4b、CyclinD1和CDK4蛋白表达的关系p15INK4b和CyclinD1在贲门腺癌和远端胃腺癌中均呈负相关关系（P<0.05）。同样,p15INK4b和CDK4在两肿瘤中成负相关关系（P<0.05）,CyclinD1和CDK4在两者中呈正相关关系（P<0.05）。结论:1贲门腺癌和远端胃腺癌组织中p15INK4b的表达明显低于正常胃粘膜,而CyclinD1和CDK4的表达均明显高于正常胃粘膜。2 p15INK4b在贲门腺癌中的阳性表达率高于远端胃腺癌,CyclinD1和CDK4在贲门腺癌与远端胃腺癌的表达未见明显差异。3贲门腺癌中p15INK4b和CDK4的表达均与分化程度和有无淋巴结转移有关,而CyclinD1仅与分化程度相关。远端胃腺癌中仅p15INK4b、CyclinD1的表达与淋巴结转移有关,提示p15INK4b、CyclinD1和CDK4在贲门腺癌和远端胃腺癌中的表达及临床病理意义存在差异。提示p15INK4b -CyclinD1-CDK4通路在贲门腺癌发生发展中的意义更为明显。