【摘 要】
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原理:ApoC3在脂蛋白脂肪酶（LPL）介导的富含甘油三酯的脂蛋白水解过程中起核心作用,脂解水平与心血管疾病（CVD）的发病率呈正相关。尽管人源ApoC3转基因小鼠能促进动脉粥样硬化发展,但尚未在小鼠中观察到ApoC3敲除对能延缓动脉粥样硬化的发生发展过程,这意味着使用实验小鼠模型对ApoC3与动脉粥样硬化之间的关系的研究存在有争议的结论。尽管通过反义寡核苷酸（ASO）靶向抑制ApoC3的表达,可
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原理:ApoC3在脂蛋白脂肪酶（LPL）介导的富含甘油三酯的脂蛋白水解过程中起核心作用,脂解水平与心血管疾病（CVD）的发病率呈正相关。尽管人源ApoC3转基因小鼠能促进动脉粥样硬化发展,但尚未在小鼠中观察到ApoC3敲除对能延缓动脉粥样硬化的发生发展过程,这意味着使用实验小鼠模型对ApoC3与动脉粥样硬化之间的关系的研究存在有争议的结论。尽管通过反义寡核苷酸（ASO）靶向抑制ApoC3的表达,可显著降低高甘油三酯血症（HTG）患者的血浆甘油三酯水平并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）,但在家族性高胆固醇血症（FH）伴严重难治性高胆固醇血症的患者中,ASO抑制ApoC3后的降胆固醇效果以及降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病率的研究尚未见报道。目的:我们通过建立ApoC3敲除的拟人化仓鼠动物模型,研究ApoC3对脂质代谢和动脉粥样硬化形成的具体作用机制。此外,我们将ApoC3敲除仓鼠与LDLR敲除仓鼠杂交获得双敲除仓鼠模型(LDLR-/-XApoC3-/-,DKO),进一步研究ApoC3对难治性高胆固醇血症和动脉粥样硬化的作用机制。方法和结果:我们通过使用CRISPR/Cas9技术成功建立ApoC3基因敲除仓鼠模型。在标准实验室饮食条件下,ApoC3基因敲除(ApoC3-/-)仓鼠的血浆甘油三酯水平降低,总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）不变。在高胆固醇/高脂肪（HCHF）饮食喂养12周后,ApoC3-/-仓鼠表现出抗动脉粥样硬化脂蛋白谱,与对照组相比,其甘油三酯和胆固醇水平较低,伴有较高的HDL-C水平,并且在胸腹动脉中形成较少的动脉粥样硬化病变。而在标准实验室饮食条件下,与LDLR-/-仓鼠相比,DKO仓鼠的血浆甘油三酯和总胆固醇水平降低。然而,在高胆固醇/高脂肪（HCHF）饮食喂养12周后,ApoC3缺乏仅降低雌性仓鼠的甘油三酯水平,而不影响循环中的难治性胆固醇,而在DKO仓鼠中,雄性和雌性仓鼠的载脂蛋白A1（ApoA1）水平显著升高。出人意料的是,ApoC3的缺失加速了饮食诱导的雌性和雄性LDLR-/-仓鼠动脉粥样硬化的发展,这与之前的结果相矛盾,但ApoC3的缺失明显改善了雌性仓鼠的脂肪肝。对血液生物学参数的进一步分析表明,缺乏ApoC3导致血小板指数异常,这可能是导致LDLR-/-仓鼠动脉粥样硬化的原因。结论:在目前使用类人仓鼠模型的研究中,我们的发现提供了直接证据,证明靶向ApoC3足以缓解高脂血症,从而预防动脉粥样硬化的发展。并且我们的新发现也为抑制ApoC3在严重难治性高胆固醇血症和ASCVD中的应用提供了新的见解。
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