灯盏花野黄芩素组化合物体内代谢多源归一现象定量研究

来源 :昆明理工大学 | 被引量 : 1次 | 上传用户:wcqadam
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目的:研究以灯盏花中野黄芩素组化合物为代表在大鼠体内多源归一现象的定量关系及原型和代谢产物的抗缺血性脑中风活性研究,寻找灯盏花在体内真正的活性形式。方法:(1)建立LC-MS法测血浆、脑、肝、肾、胃组织样品中灯盏乙素、野黄芩素、高车前素和内标物槲皮素的检测方法(2)不同组分的野黄芩素组化合物给大鼠灌胃,灯盏花素80 mg/kg、40 mg/kg、20 mg/kg、野黄芩素49.5 mg/kg、灯盏花素40 mg/kg+野黄芩素24.8 mg/kg、灯盏细辛颗粒800 mg/kg(含80 mg/kg灯盏乙素)。得到药物代谢动力学(PK)参数,定量描述野黄芩素组化合物在体内的代谢过程。(3)建立鸡胚尿囊膜促血管新生模型和抗氧化模型,评价原型和代谢产物的药理活性以及药物联用的药理活性,定量描述原型和代谢产物的药理作用强度。(4)构建PK-PD模型,寻找原型与代谢产物在体内的起效浓度和持续时间及有效成分的相互作用关系。结果:(1)灯盏乙素、野黄芩素和高车前素在血浆样品中线性范围是5-2000 ng/mL(R2>0.99),在脑组织样品中线性范围是25-10000 ng/g(R2>0.99),在其他组织(肝、肾、胃)样品线性范围是50-10000 ng/g(R2>0.99),最低检测限为5 ng/mL、25 ng/g、50 ng/g。精密度小于15%,准确度85%-115%之内。(2)不同浓度灯盏花素灌胃给药后,高浓度(80 mg/kg)灯盏乙素经体内代谢,与其他两个浓度的代谢规律不同,灯盏乙素呈非线性代谢过程。野黄芩素49.5 mg/kg、灯盏花素40 mg/kg+野黄芩素24.8 mg/kg灌胃给药、灯盏细辛颗粒800 mg/kg灌胃给药,同灯盏花素80 mg/kg相比灯盏细辛颗粒具有良好的优势,原型和代谢产物野黄芩素生物利用度相对其他组较高,消除慢,半衰期长,但抑制高车前素的生成。(3)通过鸡胚尿囊膜促血管新生实验的到的EC50值(灯盏乙素534.76 ng/mL,野黄芩素193.58 ng/mL,高车前素6117.54 ng/mL)。(4)将PK和PD数据整合分析,单一化合物很难达到有效浓度,但药物(1:1:1 m/m/m)联用后,野黄芩素组化合物呈协同关系,当EC50值203.58ng/mL时CI指数值为0.47,药物在体内可达到半数起效浓度。结论:野黄芩素组化合物在体内多源一现象可定量描述,灯盏乙素体内代谢受剂量和其他成分的影响较大,野黄芩素组化合物药理药效整体呈协同作用。结合PK-PD数据,不论原型还是代谢产物在体内都很难达到起效浓度,但野黄芩素组化合物联用后,互为协同作用,增强药效,达到起效浓度。
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