严重感染、创(烧)伤、休克、外科手术等因素，可直接地或通过肠源性内毒素易位间接地引起内毒素人血，造成内毒素血症(emdotoxemia，ETM)，是现代临床危重病医学面临的十分普遍而又复杂的问题，也是直接影响患者预后及救治效果的难点所在。ETM若得不到及早发现，有效治疗，患者机体炎症反应便会不断加剧，持续恶化，可进一步发展为内毒素休克，多器官功能障碍综合症(Multiple Organ Dysfunction syndrome，MODS)，威胁患者生命。因此，加强ETM研究无疑具有十分重要的理论价值和临床意义。 近年来，ETM的研究多集中在炎性介质TNF-α的生成及其对机体肝、肺、肾组织的损伤，而对心肌损伤的研究却少有报道。然而，心脏也是一个生成炎性介质的潜在场所。心脏移植、体外循环等因素可诱发机体内毒 第四军医大学硕士学位论文一素水平升高，引发心肌炎症反应，可进一步导致出现类似心力衰竭的临床症状，甚至会恶化为心源性恶病质。此外，内毒素休克引起的持续性低血压可导致心肌缺血和LPS对心肌的直接病理损伤。因此，很有必要深人研究ETM对心肌的影响。 目前认为，内毒素在ETM发病过程中只起触发作用，由其刺激产生的过量炎性介质是诱发机体全身炎症反应和器官功能损害的根本问题所在。在众多炎性细胞因子中，TNF－a可能起核心作用。它不仅能介导内毒素的多种生物学作用，而且通过诱生其他介质协同作用，扩大其生物学效应，从不同环节参与体内炎症反应和组织损伤。研究表明，h刁 在ETM的发生与发展中也起重要作用。当机体受到细菌、内毒素、TNF等因素作用后，局部组织及血循环内 n－10异常增高，与 TNF－。、IL－6等因子协同作用引起机体发热、急性期反应及恶液质。最新研究发现，高迁移率族蛋 闩－lmlahmobilitv srouu－luroteln，h＊＊－1）叨阳足卜INI］内埋皿住十冶仕则晚期介质之一，可能也是内毒素致动物死亡的重要原因，这尚需进一步的证据。 ETM致病机制极其复杂，其治疗尚未获得令人满意的效果。目前多采用综合疗法，从多环节、多水平抑制过度释放的炎症介质，积极补充内源性抑制物或免疫调节剂，同时寻求更合理的治疗措施及更有力的干预途径。近年来研究发现，己酮可可碱一，PTX）具有选择性抗炎作用，可对ETM机体产生有益的保护作用。在大鼠体外和体内实验中，PTX均可显著抑制内毒素诱导的TNF－a产生。其应用前景是乐观的，PTX有可能成为治疗ETM的新型有效药物。 本实验主要研究ETM大鼠心肌内重要炎性介质门NF八、IL刁 和HMG－l）的产生及变化情况，以及 PTX对炎性介质的抑制及对心肌的保护作用。健康雄性SD大鼠60只，随机分为正常对照组、ETM模型组（由 3 第四军医大学硕士学位论文尾静脉按 3 mg·kg－‘注射内毒素造成ETM模型）和 PTX干预组（在内毒素攻击前 lh按 50 mg·kg‘注射 PTX进行于须，每 3h一次人采用放射免疫分析法比较P『YX干预前后ETM大鼠血循环及心肌组织内TNF－a、IL．1［水平：利用半定量 RTFCR，检测 ETM大鼠心肌组织 tnf。mRNA上mg－lmRNA表达量的变化，以及PTX在基因水平对其抑制情况；再通过病理形态学技术，观察心肌组织的炎症改变及 IyTX对 ETM大鼠心肌的保护作用。 研究表明：（1）在血循环，正常大鼠含有一定量 TNF－。及 h－lP活性蛋白，发生ETM后，循环内TNF－。及Ll 水平显著升高（P＜0．01人经 PTX干须后，与同期 ETM组相比，TNF－a在 1二sh（P ＜ 0．05）及 3．oh （Prto．01）均受到显著抑制，而 h－10在干预后 1．sh无显著抑制（P＞0刀5），在干预后3刀h受到显著抑制（P＜0刀1人（2）在心肌组织，正常大鼠分泌有一定量TNF－。活性蛋白，ETM发生后1．sh达峰值（P＜O．OS），3刀h仍处于较高水平（P＜0刀引；经 PTX干预后，与同期 ETM组相比，TNF－。在 I．sh无显著抑制（PIno．05），在 3．oh受到显著抑制（Pwto．05）。（3）在心肌基因水平上，正常大鼠表达有一定量 tnf。mRNA，ETM发生后 1．sh明显升高（P＜0．ofLsh达峰值（P＜0．01人16h表达明显下降并趋于正常 r＞0．05）：h二g－l基因在正常大鼠心肌也有一定量表达，ETM发生后sh开始升高（Pwto．05），24h达峰值（Pwto．01），32h仍处于较高水平（P＜0刀 1）：经 PTX干预后，与同期 ETM组相比，心肌内 tnf。mRNA的表达受到显著仰制（均P＜0刀1），其中以伤后8 h抑制更为明显。N）来自病理形态学方面的观察发现，ETM发生时，大鼠心肌组织可表现出炎症变化。主要为，心肌组织充血、出血、渗出及炎性细胞浸润，以伤后24h更为明显；经PTX治疗后，与ETM模型组相比，心肌组织炎症反应明显减轻，充血、出血程度，渗出及炎性细胞浸润量都得到明显改善。 结果提示：作为炎性介质，TNF a在ETM早期心肌发病过程中起主 4