【摘 要】
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目的:甲基苯丙胺现已成为我国“头号毒品”,对人们健康危害巨大。多种机制可介导甲基苯丙胺诱导的神经毒性,从而促进神经退行性变的发生。其中,α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）作为神经退行性疾病的致病蛋白,在甲基苯丙胺介导的神经毒性中发挥着重要作用。基于此,本研究拟运用慢性甲基苯丙胺中毒小鼠模型,通过行为学实验观察学习记忆的变化,检测α-突触核蛋白的表达变化,探讨α-突触核蛋白与记忆障
【基金项目】
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国家自然科学基金（NO.81671865,NO.81971786）；
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目的:甲基苯丙胺现已成为我国“头号毒品”,对人们健康危害巨大。多种机制可介导甲基苯丙胺诱导的神经毒性,从而促进神经退行性变的发生。其中,α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）作为神经退行性疾病的致病蛋白,在甲基苯丙胺介导的神经毒性中发挥着重要作用。基于此,本研究拟运用慢性甲基苯丙胺中毒小鼠模型,通过行为学实验观察学习记忆的变化,检测α-突触核蛋白的表达变化,探讨α-突触核蛋白与记忆障碍的相关性,同时研究自噬体融合相关蛋白CHMP2B是否参与甲基苯丙胺诱导的海马α-突触核蛋白降解过程,为日后的解毒治疗提供潜在的靶点。方法:（1）建立甲基苯丙胺14天递增慢性中毒模型,进行新物体识别、水迷宫实验,检测小鼠的记忆认知功能。（2）收集小鼠脑组织样本,用免疫组织化学染色观察甲基苯丙胺作用后海马α-突触核蛋白的表达和分布情况;Western Blot检测小鼠海马内α-syn、LC3B、P62、ESCRT-Ⅲ复合物关键蛋白CHMP2B的水平。（3）建立甲基苯丙胺细胞中毒模型,培养C57小鼠原代神经元,给予0.2mmol/L甲基苯丙胺处理24小时。（4）免疫荧光方法检测细胞LC3B、P62、α-syn的表达变化;Western Blot检测ESCRT-Ⅲ复合物关键蛋白CHMP2B的水平。（5）在原代海马神经元中转染慢病毒过表达CHMP2B,检测α-syn水平和自噬标志分子LC3B、P62的表达变化。结果:（1）相比对照组,METH慢性中毒小鼠在新物体识别实验中表现为辨别指数下降,在水迷宫实验中逃避潜伏时间增加,穿越目标平台次数减少。（2）METH作用后海马α-syn水平明显升高,且METH组小鼠α-syn表达量与DI表现为负相关趋势。（3）体内外实验中,METH作用后,LC3B水平升高,P62水平升高;CHMP2B水平下降,α-syn升高。（4）体外实验中,过表达CHMP2B慢病毒转染原代神经元后,METH处理的神经元自噬障碍出现一定程度的缓解,α-syn积累有所减少。结论:METH致α-syn升高与学习记忆水平表现为负相关趋势,而外源性升高自噬溶酶体融合重要蛋白CHMP2B对α-syn的异常表达有一定的保护作用。
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