研究背景原发性帕金森病(Parkinson’s disease,简称帕金森病)是最常见的神经退行性疾病之一,它的临床症状包含了多项运动与非运动性障碍。尽管帕金森病主要的临床表现为严重的肢体运动症状,但是研究普遍认为帕金森病起源于中枢神经系统,主要是由黑质多巴胺能神经元进行性脱失导致基底节运动环路功能受损造成的。随着对帕金森病的了解逐渐深入,帕金森病症状的异质性引起了研究者们的关注。面对表型各异的帕金森病患者,经典“一元论”神经病理学模型的适用性不断受到着挑战。在帕金森病的主要临床表现中,姿势不稳与步态异常(PIGD)与静止性震颤是两大常见运动症状。其中,以PIGD症状表现为著的PIGD亚型患者由于疾病进展迅速、预后较差、对常规多巴胺替代治疗不敏感以及晚期合并症多发等特点成为一类难治性帕金森病亚人群。现有的研究表明,PIGD亚型帕金森病患者脑内白质的损害相比其他亚型患者更严重,且与PIGD症状严重程度密切相关。因此,脑白质损害被认为与PIGD亚型的产生密切相关。然而,与PIGD症状相反,以静止性震颤为主要症状表现的帕金森病患者被发现是一类疾病经过相对良性的患者人群。这类患者具有疾病进展缓慢、预后良好、对常规内科治疗敏感、非运动症状合并症发生率低等特征。同时,多项神经影像学研究发现,小脑-丘脑-皮质环路的功能异常参与构成静止性震颤的病理生理学基础。如上所述,由于帕金森病患者的症状与相应病理生理学机制存在严重的异质性,因此,在临床工作中对帕金森病患者进行分诊、分治显得越来越重要。伴随着无创性功能磁共振技术的发展和对帕金森病了解的加深,针对帕金森病特定人群的研究层出不穷。但由于实验条件、样本数目、处理方法缺乏一致性,既往文献得出了大量重复乃至于矛盾的影像特征结果,这就为临床诊断的应用带来了困难。同时,如何从诸多影像特征中筛选出尽可能少而又有效的特征也是研究中常见的难题。基于多模态影像学功能特征的多变量模式识别技术是一类广泛应用于临床-实验室转化研究中的计算机辅助诊断技术,它具有优异的盲分类效能和对高维特征数据的处理能力。既往的研究运用此技术已构建出了具有较高分类准确率、敏感性和特异性的分类器,能够较好地区分帕金森病患者与正常健康人,但有关帕金森病的亚人群的分类研究尚属空白。如将分类器引入帕金森病的分型诊断,则能够实现对患者施行客观、便捷地分诊,从而便于临床医生提出后续的分治方案。方法实验一：首先,我们纳入PIGD和非PIGD亚型的帕金森病患者并分别采集两组患者的脑白质弥散张量成像数据。其次,基于每个患者的脑弥散张量图,我们提取了全脑白质包括各向异性弥散分数(fractional anisotropy, FA)、轴向弥散分数(axial diffusivity, Da)和径向弥散分数(radial diffusivity, Dr)等在内的一系列弥散张量参数图。然后,我们采用基于体素水平的统计分析方法对PIGD和非PIGD亚型的两组帕金森病患者的各项脑白质弥散张量参数进行组间比较,从而得到特异性改变的白质完整性受损区域和白质受损形式。最后,我们将弥散张量成像比较的结果与同等条件下采集得到的T2-FLAIR图像上的白质高信号测评结果进行对比。实验二：按有无静止性震颤表现,我们将纳入的帕金森病患者分为伴与不伴有静止性震颤两组。同时,我们纳入年龄与性别相匹配的健康人作为对照组。本项实验以双侧丘脑作为主要研究对象,采用基于图论的脑网络分析方法在全脑网络连接背景下评价小脑-丘脑-运动皮质环路中各脑节点的重要性,计算各节点的节点核心性参数并进行组间比较的分析。此外,以双侧壳核和苍白球为种子点,我们还使用基于种子点的功能连接分析方法,量化地评价了小脑-丘脑-运动皮质环路上三个节点与基底节的相互作用关系。实验三：我们引入基于支持向量机(SVM)学习模型的计算机辅助分类技术用于鉴别诊断PIGD与非PIGD亚型的帕金森病患者,然后将分类器的分类结果与现行的临床判断后得到的分类结果进行一致性比较。我们的分类方法构建流程如下：首先,提取所有入组帕金森病患者大脑结构与功能的特征参数；其次,利用上述脑特征参数构建基于SVM学习模型的分类器；然后,利用敏感性、特异性、准确性、受试者工作曲线对该分类器的分类效能进行评价；最后,将分类器的分类结果与通行的临床分类结果进行Kappa一致性检验,以测试该分类方法的可靠性。结果实验一：我们将病程作为协变量,去除其可能带来的影响后,组间比较显示PIGD亚型比非PIGD亚型帕金森病患者具有更严重的脑白质完整性受损情况,主要累及双侧上纵束、前放射冠以及左侧胼胝体膝部。同时,我们还发现,左侧上纵束白质完整性破坏的主要表现形式为髓鞘破坏,而轴索损害并不显著。实验二：与健康对照组相比,伴有静止性震颤的帕金森病患者组双侧丘脑的节点核心性显著增高,同时模块间连接模式显示双侧丘脑与基底节、小脑及运动相关的脑皮质存在广泛的联络,在小脑-丘脑-运动皮质环路中发挥着重要的中继作用,同时,丘脑节点核心性的这种改变与震颤病情严重程度呈现正相关。这种改变在不伴有静止性震颤的帕金森病患者组中不显著。另外,基于种子点的功能连接分析进一步显示,在伴有静止性震颤的帕金森病患者的小脑-丘脑-运动皮质环路中,丘脑与基底节壳核功能连接特异性地增强。实验三：我们所构建的SVM分类器具有较理想的分类效能：诊断准确度、灵敏度以及特异度和ROC曲线下最大面积分别达到了92.31%,84.21%,96.97%和0.9585。诊断一致性检验则显示两种分类方法的结果高度一致(Kappa值=0.83)。本项研究结果表明,我们构建的分类器能够利用多模态的功能磁共振图像对PIGD和非PIGD亚型患者进行盲分类并且取得了较理想的分类结果。同时,与现有的临床分类办法相比,我们的分类器具有可靠性。结论综上所述,我们的研究主要有如下三项意义：(1)在微结构水平揭示了PIGD亚型帕金森病患者存在严重的脑白质完整性破坏,特别是在双侧上纵束白质区。而且,这种白质破坏主要是由包裹白质束的髓鞘而非轴索受到损害引起的。(2囊我们发现在小脑-丘脑-运动皮质环路中,丘脑是与静止性震颤的形成密切相关的最重要节点,能够特异性地提示静止性震颤严重程度。进一步地,丘脑与基底节壳核间特异性地增强的功能连接或是基底节与该环路异常作用产生的主要形式。(3)我们将基于SVM学习模型的计算机辅助分类技术首次应用于鉴别诊断PIGD与非PIGD亚型帕金森病患者并取得了较理想的分类效能和临床诊断符合率,有望成为可替代临床人工评价的一种帕金森病亚型分类技术。