环境中存在着大量的化合物能够诱导或抑制人类各种疾病。随着组合化学、合成化学等相关学科的发展，每年有几千甚至上万的新化合物合成。面对这样一个庞大的样本库，需要我们建立一种有效的甄别方法去识别化合物对人体不同靶受体功能的影响，揭示化合物与受体的相互作用机制。对现有的化学物质逐一、全面地进行毒理学实验显然既不可能也无必要，理论模拟方法成为分子毒理学机理研究的重要手段，在实验基础上可建立相关的二维、三维或多维模型，用来估测未知化合物的生物活性和生态学效应。这不仅可节省实验所需的大量人力和物力资源，而且还能依据理论模型对化合物进行性质预测、类型识别和分子毒理学反应机理的研究。　　 本研究选取雌激素受体、血管内皮生长因子受体和醛糖还原酶三种受体作为研究对象，这三种受体分别与激素水平调控、恶性肿瘤生成、糖尿病并发症等人体重大疾病相关联，采用基于配体和受体相结合的方法进行3D-QSAR研究。主要研究内容如下：　　 1.多结构类型环境内分泌干扰物的3D-QSAR研究　　 采用比较分子力场分析法(CoMFA)对29个典型的环境内分泌干扰物质进行3D-QSAR研究，化合物类型包括固醇类、合成类雌激素、植物性雌激素和环境雌激素。由于选取的化合物分子结构差异性较大，在建模过程中采用了基于受体信息和配体信息相结合的方法，确定了29个化合物的最佳构象，并以此为基础对29个化合物进行三种方式的叠合，产生三个预测模型。对三种叠合方式进行优劣对比，得到最优模型的交互验证系数q2=0.685，非交互验证系数r2=0.989，SE=0.163，具有良好的预测能力，能够实现对不同类别的化合物雌激素活性准确、快速的活性预测，并达到快速筛选的目的。　　 2.血管内皮生长因子受体抑制剂的3D-QSAR研究　　 血管内皮生长因子(VEGF)及其相关受体(VEGFR-2)作为治疗肿瘤的靶标位点越来越受到人们的关注，通过设计、合成新型的抑制剂能够有效的抑制肿瘤生长。本文利用CoMFA和比较分子相似性指数(CoMSIA)方法对一系列新型的血管内皮生长因子受体抑制剂进行定量结构活性相关(QSAR)研究，同时还利用对接手段对该类化合物的抑制机理进行探究。采用基于共同骨架和基于柔性对接构象两种方法对分子进行叠合，结果表明两种叠合方式都能得到稳定性好、预测能力高的模型，CoMFA模型的交互验证系数q2分别为0.629和0.559，非交互验证系数r2分别为0.878和0.879；CoMSIA模型的交互验证系数q2分别为0.633和0.622，非交互验证系数r2分别为0.914和0.863。基于共同骨架叠合的模型结果略优于基于柔性对接构象叠合的模型结果，但是后者解决了寻找活性构象的问题。通过分子模拟研究得到的信息对于我们设计新型的VEGFR-2抑制剂具有很大的指导意义。　　 3.黄酮类醛糖还原酶抑制剂的3D-QSAR研究　　 黄酮类化合物是一类具有重要生物活性的重要物质，在自然界中分布广泛，几乎绝大多数的植物都能合成，摄入体内能对人体的内分泌系统起到干扰作用，研究表明黄酮类化合物还对醛糖还原酶有抑制作用，因此能有效的防止和改善糖尿病并发症。采用3D-QSAR方法建立预测模型，对50个人体醛糖还原酶抑制剂进行活性预测，同时探索配体-受体作用的结构特异性。通过对接研究辨别黄酮类化合物与醛糖还原酶的不同结合模式，对于那些不能够进入到受体疏水口袋中的化合物从建模中排除。此外，基于药效团叠合建立CoMFA和CoMSIA模型，结果显示CoMSIA模型要优于CoMFA模型。通过利用测试集中分子对模型进行外部验证，得到醛糖还原酶抑制剂活性的进一步结构信息。即使有很强的氢键作用，疏水作用的减弱能够显著降低抑制剂的抑制活性。另外，醛糖还原酶配体结合区结构柔性能调控第二口袋的张开或紧闭，对抑制剂选择和结合有关键作用。