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纳米药物的发展为肿瘤的治疗提供了新的策略。目前的临床纳米药物相比于小分子药物显著增加了肿瘤靶向,降低了毒副作用。尽管目前有超过200种纳米药物处于临床应用或者临床实验阶段,但相比较于传统小分子药物,其治疗效果并没有显著的提高。目前临床使用的纳米药物具有长时间血液循环,高效肿瘤富集等优点,但是对肿瘤组织渗透,细胞摄取以及释放药物等方面考虑较少,这些因素是限制纳米药物治疗效果的主要原因。因此,发展智能型纳米药物载体,用来克服多重体内递送障碍从而提高疗效具有重大的意义。在本论文中,我们提出了刺激响应性肿瘤主动靶向和肿瘤微环境改造两种策略,来实现纳米药物疗效的极大提高。本论文主要分为以下五部分。第一部分:模块化设计的基质金属蛋白酶响应的嵌段聚合物在阿霉素递送方面的应用。设计了结构明确的多肽桥连的嵌段聚合物PEG-GPLGVRGDG-P(BLA-co-Asp),用于高效递送阿霉素药物。在肿瘤过量表达的基质金属蛋白酶(MMP-2)的作用下,载体会发生去PEG化,在胶束表面残留RGD基团以促进肿瘤组织的渗透和细胞内吞。对于过量表达MMP-2的HT1080肿瘤细胞,负载DOX的胶束细胞内吞的能力大约是自由DOX的4倍,半抑制浓度IC50为0.38μg/mL比自由DOX 0.66μg/mL相比,大大降低。对于HT1080细胞球,可以观察到更深层次的渗透。这种模块化设计的酶响应的嵌段聚合物克服了 PEG的存在对细胞内吞的不利障碍。第二部分:基质金属蛋白酶响应的多功能两亲性嵌段共聚物用于抗肿瘤药物的体内递送。可生物降解的聚乙二醇-聚丙交酯(PEG-PDLLA)已经被批准用于紫杉醇(PTX)的递送。通过点击反应和开环聚合向嵌段聚合物中引入了MMP-2响应的多肽GPLGVRGDG,制备了嵌段共聚物PEG-GPLGVRGDG-PDLLA,能够和PTX共组装形成纳米粒子。在MMP-2存在的条件下,负载了PTX 的 PEG-GPLGVRGDG-PDLLA 胶束展现了 比自由 PTX,以及 PEG-GPLGVRG-PDLLA和PEG-PDLLA更强的细胞毒性和更高效的肿瘤富集,实现了最佳的肿瘤治疗效果。第三部分:通过硫代内酯化学高效制备能够克服递送障碍的双重刺激响应性嵌段共聚物前药。利用硫代内酯化学高效制备了 pH和谷胱甘肽(GSH)双重响应的两亲性嵌段共聚物前药,并且在水溶液中组装得到了粒径约为40 nm的球形纳米粒子。通过EPR效应到达肿瘤位置之后,肿瘤微酸环境(pH约6.5)使得纳米粒子表面的电荷由电中性转变为正电性。这大大促进了其向深层肿瘤渗透并且显著增加了细胞内吞。继而在细胞内高浓度GSH的作用下,二硫键连接的药物紫杉醇能够被有效的释放,达到杀死细胞的效果。双重响应的纳米粒子展现了对高侵袭型小鼠乳腺癌(4T1)和致密型人胰腺癌(BxPC-3)小鼠皮下瘤模型高效的肿瘤生长抑制效果。第四部分:通过上调氧化压力和促进ROS响应性药物释放的集成型嵌段共聚物前药纳米粒子用于肿瘤的联合治疗。肿瘤组织活性氧(ROS)被广泛应用为刺激信号来促使药物释放。然而,肿瘤ROS本身处于比较低的浓度,并且是异质性的在肿瘤组织中分布,这大大限制了其在药物递送过程中的作用。我们发展了一种集成型嵌段共聚物前药纳米粒子来重塑肿瘤微环境。通过特异性的上调肿瘤氧化压力和促进前药的释放实现肿瘤的联合治疗。两亲性的嵌段聚合物前药由聚乙二醇(PEG)和ROS响应的聚前药构成,并且在水溶液中能够和β-拉帕醌(β-Lapa)共组装成纳米粒子(Lapa@NPs)。在尾静脉注射后,能够在肿瘤位置有效的富集并且释放包埋的β-Lapa,特异性的上调肿瘤组织中ROS的水平。高水平的ROS能够有效地切断连接药物的缩硫酮键,促进药物的释放。这种协同的氧化压力上调和增加的药物释放共同抑制了肿瘤的生长。第五部分:刺激响应性激活级联反应的聚合物囊泡纳米反应器用于肿瘤的协同治疗。我们构建了一种聚合物囊泡型的纳米反应器,能够在肿瘤微酸条件下增加囊泡膜的通透性,引发一系列的级联反应用于肿瘤的协同治疗。通过将疏水性的超小四氧化三铁纳米粒子(USIONs)和亲水性的葡萄糖氧化酶(GOD)分别负载在响应性的聚合物囊泡膜的疏水膜层和亲水空腔内得到了纳米反应器。在微酸(pH约6.5)刺激下的级联反应,包括葡萄糖的消耗,H2O2的产生,铁离子的加速释放,H2O2和铁离子之间的芬顿反应产生羟基自由基,以及羟基自由基导致的快速药物释放都会被启动。在这个过程中,饥饿治疗,化学动力学治疗以及化疗被联合起来用于高效地抑制肿瘤生长。