基于机器学习和数值模拟的肝癌组织中免疫细胞浸润研究

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肝癌是一种典型的免疫原性恶性肿瘤,其致死率在全球癌症中排名第四。免疫细胞浸润机制与肿瘤的生长和发展密切相关。免疫浸润的两个关键问题是免疫细胞在微血管中的输运和跨内皮迁移。其中,众多小于细胞尺寸的微血管狭窄片段和血管壁上的微小孔隙是影响免疫细胞浸润的关键因素。之前的研究多从生物医学角度解读免疫细胞的浸润过程,忽略了免疫调控中血流动力学和细胞力学的作用。基于此,本文结合多种机器学习算法和计算流体动力学(CFD)模拟手段,从生物医学和力学角度系统性地分析了肝癌相关的免疫细胞浸润机制。主要的研究成果如下:(1)基于癌症基因图谱(TCGA)数据库和基因表达综合(GEO)数据库中肝细胞癌(HCC)相关的转录组数据,利用CIBERSORT、K-means聚类和深度神经网络算法构建新的HCC分型。新的分型系统由C1、C2、C3和C4四种亚型组成,具有显著的预后分层效果(p<0.0001)。C1、C4亚型和C2、C3亚型分别与较长的生存期和预后不良显著相关。对应于4类新的HCC分型,本文鉴定了4种亚型特征免疫细胞(T cell CD8、Macrophages M2、Macrophages M0和T cell CD4 memory resting)。(2)基于经典流体动力学理论,本文构建了由细胞液滴模型和具有狭窄孔隙的微血管模型组成的免疫细胞穿孔数值模型。通过执行CFD模拟,再现了免疫细胞穿孔的整个过程并分析了血流雷诺数、细胞硬度和孔径比对整个瞬态过程的影响。其中,孔径比为狭窄孔隙的宽度与细胞直径的比值。研究发现,穿孔过程中免疫细胞的形状和运动分别经历了压缩、伸长和减速、加速的二次交替过程。雷诺数的增大和细胞硬度与孔径比的减小均能促进免疫细胞运动。雷诺数和孔径比的降低则加剧了狭窄孔隙处的细胞延时现象,甚至造成血管嵌塞。雷诺数和孔径比对即将进入微血管的免疫细胞具有良好的筛选效果。T细胞的小尺寸(5~7μm)可能是其能够快速实现血管浸润进而改善疾病预后的关键因素。(3)基于115例免疫细胞穿孔耗时CFD样本和对应的14221组穿孔过程数据,本文构建了基于BP神经网络(BPNN)的细胞穿孔耗时预报模型和细胞穿孔过程预报模型。两种预报模型在测试数据集中均表现出很好的预测精度和预报性能。与传统CFD模拟相比,BPNN模型避免了复杂且费时的建模和计算过程,并在免疫细胞穿孔预报研究中表现出了良好的鲁棒性。
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