第一部分静息态脑神经血管异常改变预测稳定期慢性阻塞性肺疾病患者轻度认知障碍的研究研究目的:慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)患者的轻度认知障碍正受到越来越多的关注。慢性阻塞性肺疾病患者的脑结构和功能异常已有报道,但关于慢性阻塞性肺疾病患者静息状态下的神经血管偶联变化的研究很少。本研究旨在通过使用动脉自旋标记技术(arterial spin labeling,ASL)合并血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent,BOLD)技术的方法研究慢性阻塞性肺疾病患者的神经血管偶联变化及其与患者临床特征参数、认知功能的联系。研究方法:1.受试者一般资料共招募85例研究对象,其中45例稳定期慢性阻塞性肺疾病患者,40例年龄、性别、受教育程度匹配的健康志愿者为健康对照组。采集所有受试者的性别、年龄、受教育程度,并进行肺功能检测,采集慢性阻塞性肺疾病患者组病程;采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognition Assessment,Mo CA)对所有慢性阻塞性肺疾病患者和和健康对照组进行认知评估。采用医学研究委员会呼吸困难量表(The Medical Research Council Dyspnea Scale,MRC)量化评估慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困难程度。采用2019版慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)评估慢性阻塞性肺疾病患者严重程度。2.MRI扫描方法采用GE MR750 3.0T磁共振成像扫描仪,8通道相控阵头线圈采集数据。扫描前叮嘱受试者放松、闭眼,保持平静、清醒状态,不刻意思考,并将其头部固定。常规MRI序列:T1加权序列、T2加权序列、弥散加权序列、T1-FLAIR序列;常规序列发现异常表现者排除出组。功能序列:血氧水平依赖序列、动脉自旋标记以及T1加权薄层序列。2名神经影像学专家评阅常规序列以排除实质性病变。3.数据预处理和分析基于MATLAB 2014,使用SPM12、DPARSF、CAT12、REST等软件预处理功能数据,使用血氧水平依赖序列计算度中心性,动脉自旋标记序列计算脑血流量。然后采用MATLAB编程程序计算得出脑血流量-度中心性相关系数、脑血流量/度中心性,并进行两组比较分析及相关分析。4.统计分析采用SPSS 21.0统计软件对两组在年龄、教育程度、肺功能参数、蒙特利尔认知评分的差异进行两样本t检验,两组性别差异采用X~2检验;以年龄、性别、教育程度为协变量,采用REST 1.8软件两样本t检验逐体素分析两组在脑血流量、度中心性、脑血流量-度中心性相关系数、脑血流量/度中心性差异,获得两组间差异有统计学意义的脑区(FDR校正),并提取差异脑区峰值在Montreal Neurological Institute(MNI)空间的坐标;使用SPSS软件的相关分析方法评估认知评分、肺功能参数和功能数据间的相关关系;设定阈值为P<0.05为差异有统计学意义。结果:1.临床数据统计结果慢性阻塞性肺疾病组和健康对照组在年龄、性别、教育程度、BMI差异无统计学意义(P=0.465,0.609,0.509,0.667)。慢性阻塞性肺疾病患者组的认知功能评分Mo CA及亚认知领域评分(视觉空间/执行功能、命名、注意力、语言、抽象、延迟回忆、定向)均低于正常对照组(P均<0.001)。慢性阻塞性肺疾病患者组的肺功能参数指标明显低于健康对照组(P均<0.001)。2.两组间功能差异脑区及相关性分析在体素水平,双样本t检验显示,与健康对照组相比,慢性阻塞性肺疾病患者脑血流量值明显降低的脑区主要有双侧背外侧前额叶、左侧缘上回、双侧前扣带回;慢性阻塞性肺疾病患者度中心性增高的脑区主要位于左侧缘上回和左侧中央前回。使用REST软件将脑血流量、度中心性差异脑区融合为四个脑区,分别位于左侧中央前回/背外侧前额叶、右侧背外侧前额叶、左侧缘上回及双侧前扣带回。慢性阻塞性肺疾病和健康对照组的四个脑区的脑血流量与度中心性呈相关关系,但两组的脑血流量/度中心性相关系数无明显差异。逐体素分析显示,在体素水平,慢性阻塞性肺疾病患者部分脑区的脑血流量/度中心性率明显高于健康对照组,主要位于双侧内侧前额叶(腹内侧前额叶、眶额叶、直回)、双侧尾状核、左颞中回(海马旁回和梭状回)及左侧舌回(P<0.05,FDR校正)。慢性阻塞性肺疾病患者脑血流量异常区域与临床症状无相关关系(P>0.05)。慢性阻塞性肺疾病患者左侧缘上回度中心性与视觉空间/执行功能评分呈负相关关系(r=-0.515,P<0.001)。慢性阻塞性肺疾病患者左侧舌回脑血流量/度中心性率与命名功能呈负相关关系(r=-0.709,P<0.001)。慢性阻塞性肺疾病患者左侧内侧额叶/颞叶的脑血流量/度中心性与蒙特利尔认知评估分值(r=0.485,P=0.001)及视觉空间/执行功能分值(r=0.646,P<0.001)、延迟记忆分值(r=0.468,P=0.001)呈正相关关系。结论:采用静息状态动脉自选标记和血氧水平依赖技术相结合的方法,本研究分析慢性阻塞性肺疾病患者脑血流量、度中心性耦合变化,对慢性阻塞性肺疾病脑网络进行综合分析,发现认知相关脑区的神经血管耦合异常,且异常的神经血管耦合与认知功能及视觉空间/执行、延迟回忆和命名等亚领域功能异常有关。本研究发现了慢性阻塞性肺疾病患者轻度认知障碍的潜在神经发病机制,这可能最终有助于慢性阻塞性肺疾病患者认知功能障碍的早期发现和早期干预,提高患者生活质量和治疗效果。第二部分慢性阻塞性肺疾病脑体积及功能连接变化的功能磁共振研究研究目的:慢性阻塞性肺疾病发病率高,且可增加轻度认知障碍的发病率,但未能引起临床的重视。本实验第一部分也证实了在慢性阻塞性肺疾病患者静息状态下神经血管耦合异常。部分脑区与认知障碍及部分认知功能相关。然而慢性阻塞性肺疾病患者是否存在灰质结构及相关脑区连接异常还不清楚。目前关于慢性阻塞性肺疾病灰质结构变化的研究主要使用单一方法,或者多方法分别分析。本研究采用基于体素形态学分析及种子点静息态功能连接分析的方法研究稳定期慢性阻塞性肺疾病患者脑结构和功能的变化,并进一步探讨这些变化与慢性阻塞性肺疾病患者肺功能、认知功能和病程的关系。研究方法:1.受试者一般资料招募45名稳定期慢性阻塞性肺疾病患者以及40名年龄、性别、受教育程度相匹配的健康对照者参与本研究。采集所有受试者的性别、年龄、病程,并进行肺功能检测,采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognition Assessment,Mo CA)对所有慢性阻塞性肺疾病患者和和正常对照组进行认知评估。医学研究委员会呼吸困难量表(The Medical Research Council Dyspnea Scale,MRC)用于量化呼吸困难的程度。使用慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)评估慢性阻塞性肺疾病患者严重程度。2.MRI扫描方法采用GE MR750 3.0T磁共振成像扫描仪,8通道相控阵头线圈采集数据。将受试者头部固定。采集常规序列(T1WI、T2WI、T2-FLAIR)、血氧水平依赖及T1加权薄层数据。常规序列发现脑异常表现者排除出组。3.数据预处理和分析采用MATLAB、SPM、CAT12处理分析T1加权薄层数据,采用DPABI、DARSFA、REST软件对静息态血氧水平依赖数据进行处理。4.统计分析采用REST软件对两组灰质体积差异进行全脑逐体素差异分析(以年龄、性别、教育程度、颅内总容积为协变量),并提取脑区峰值Montreal Neurological Institute(MNI)空间坐标,以灰质差异脑区为种子点分析全脑功能连接。并将临床症状及认知功能数据与灰质体积、种子点功能连接进行相关分析。采用SPSS18.0统计软件对两组年龄、教育程度和临床症状评分的差异进行两样本t检验,两组性别差异采用X~2检验。结果:1.临床数据统计结果慢性阻塞性肺疾病组和健康对照组在年龄、性别、BMI差异无统计学意义(P=0.465,0.609,0.509,0.667)。慢性阻塞性肺疾病患者组的认知功能评分Mo CA及亚认知领域评分(视觉空间/执行功能、命名、注意力、语言、抽象、延迟回忆、定向)均低于正常对照组(P均<0.001)。慢性阻塞性肺疾病患者组的肺功能参数指标明显低于健康对照组(P均<0.001)。2.两组间灰质体积差异及种子点功能连接差异分析与健康对照组比较,稳定期慢性阻塞性肺疾病患者左侧边缘上回/中央前回、双侧中扣带回后份、右侧枕中回和右侧缘上回的灰质体积均降低。以灰质体积差异区域为种子点,全脑逐体素功能连接分析显示慢性阻塞性肺疾病患者主要表现为视觉网络、额顶网络的功能连接降低。3.相关性分析结果慢性阻塞性肺疾病患者视觉网络、额顶网络功能障碍与蒙特利尔认知评估评分、语言领域评分、注意领域评分、病程呈正相关关系。结论:本研究采用基于体素形态学分析和基于种子点功能连接结合的技术对稳定期阻塞性肺疾病患者脑结构及功能变化进行研究分析,我们发现慢性阻塞性肺疾病患者部分脑区灰质体积存在异常。进一步的功能连接分析显示视觉网络、额顶网络和其他网络中的区域和网络水平的功能改变。我们推测稳定期慢性阻塞性肺疾病患者轻度认知损害的神经机制可能与视觉网络和额顶网络的灰质体积和功能连接有关。第三部分慢性阻塞性肺疾病轻度认知障碍与脑结构-功能变化相关性研究研究目的:评估慢性阻塞性肺疾病患者认知功能障碍与脑结构-功能性变化的相关性。研究方法:63名稳定期慢性阻塞性肺疾病患者和34名健康对照纳入本研究,所有受试对象均进行认知功能筛查和功能磁共振扫描。患者组另进行肺功能和血气分析。采用Mo CA量表评估受试对象认知功能,根据Mo CA分数将慢性阻塞性肺疾病患者组分为两组:慢性阻塞性肺疾病认知障碍组(COPD-MCI)、慢性阻塞性肺疾病认知功能正常组(COPD-n MCI)。以年龄、性别、教育程度、颅脑总体积为协变量,采用协方差分析和事后两两比较分析慢性阻塞性肺疾病认知障碍组、慢性阻塞性肺疾病认知功能正常组、健康对照组三组的灰质体积差异。提取灰质体积差异脑区为mask,计算灰质差异脑区的静息态功能连接,并比较三组差异。提取每个慢性阻塞性肺疾病患者差异脑区灰质体积及差异功能连接,进一步分析与病程、肺功能、认知功能相关性。结果:63名慢性阻塞性肺疾病患者中,33名慢性阻塞性肺疾病患者有认知功能(33/63,52.40%),30名认知功能正常(30/63,48.45%)。健康对照组中,认知功能评分在正常范围。慢性阻塞性肺疾病认知障碍组患者的Mo CA评分及5个认知领域评分均低于慢性阻塞性肺疾病认知功能正常组、健康对照。另外,以性别、年龄、教育程度为协变量,协变量方差分析结果显示:慢性阻塞性肺疾病认知障碍组、慢性阻塞性肺疾病认知正常组、健康对照组的双侧舌回、左侧颞中回、左侧丘脑、左侧中央后回/顶下小叶、右侧背外侧前额叶等6个脑区的灰质体积存在显著差异。事后两两比较显示,慢性阻塞性肺疾病认知障碍组较慢性阻塞性肺疾病认知正常组的左侧丘脑灰质体积减低,较健康对照组的双侧舌回、左侧颞中回、左侧丘脑、左侧中央后回/顶下小叶、右侧背外侧前额叶等6个脑区的灰质体积减低;慢性阻塞性肺疾病认知正常组较健康对照组的左侧中央后回/顶下小叶的灰质体积减小。以6个差异脑区为种子点,计算每个受试对象6个种子点与全脑其余体素的静息态功能连接,以年龄、性别、受教育水平为协变量,经ANCOVA分析,慢性阻塞性肺疾病认知障碍组、慢性阻塞性肺疾病认知正常组及健康对照组三组双侧舌回与右侧舌回/梭状回功能连接,左侧中央后回/顶下小叶与双侧楔前叶、左侧缘上回功能连接,右侧背外侧前额叶与左侧尾状核功能连接存在显著差异。相关分析显示慢性阻塞性肺疾病患者左侧丘脑与Mo CA总分、视觉空间/执行功能、命名功能评分呈正相关。结论:慢性阻塞性肺疾病认知障碍患者、慢性阻塞性肺疾病认知正常患者及健康对照之间的双侧舌回、左侧颞中回、左侧丘脑、右侧缘上回、左侧中央后回/缘上回、右侧背外侧前额叶等脑区灰质体积存在明显差异,另外双侧舌回、左侧中央后回/顶下小叶及右侧背外侧前额叶的功能连接亦存在差异。而且左侧丘脑在慢性阻塞性肺疾病患者认知功能中起着重要作用,可能与慢性阻塞性肺疾病患者认知障碍的神经机制有关。