目的:充血性心力衰竭(Congestive heart failure ,CHF)是一种复杂的临床症状群,是各种心脏病的晚期阶段,其发病率高,5年存活率与恶性肿瘤相仿,探讨新的改善预后的措施具有重要意义。近年来大量的研究显示,在心衰的发生、发展过程中,神经—内分泌系统长期过度激活是慢性心衰进行性恶化的重要原因。醛固酮在心力衰竭的发生发展中发挥着重要作用,它能保钠保水排钾,促进心肌纤维化,导致心室重构,减弱压力感受器反射,产生交感神经兴奋作用。醛固酮受体拮抗剂可阻断其不良作用。RALES试验已经证实,严重慢性心衰患者在常规治疗(利尿剂、强心剂、血管紧张素转换酶抑制剂和β-肾上腺素能受体阻滞剂)基础上加用螺内酯(平均26mg/d)能够有效降低病死率,显著改善心功能。我们在临床工作中尝试应用大剂量螺内酯(≥60mg/d)治疗严重充血性心力衰竭,并取得了很好的疗效。本研究拟通过大、小剂量螺内酯分别干预,观察用药前后各项心率变异性(HRV)指标、心功能指标及生化指标的变化,探讨大剂量螺内酯对自主神经功能的改善作用,并对大剂量螺内酯安全应用的条件进行分析。方法:选择我院2007年2月～2008年12月心内科住院治疗的充血性心力衰竭患者60例,原发疾病包括缺血型心肌病、扩张型心肌病、高血压性心脏病,符合纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅲ～Ⅳ级且LVEF<35%,60名患者中男性27例,女性33例,年龄56～75岁,平均64.38±4.98岁。除外急性冠脉综合征、非窦性心律、窦房传导阻滞、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、束支传导阻滞、WPW症群、严重恶性室性心律失常、严重高血压、原发性瓣膜性心脏病、先天性心脏病、糖尿病、甲亢、严重肝肾功能不全、血钾>5.0mmol/L、血肌酐>2.5mg/dl、恶性肿瘤、脑血管意外及其他威胁生命的疾病。所有患者入选前均接受常规治疗,包括呋噻米或氢氯噻嗪、地高辛、ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)和/或β肾上腺素能受体阻滞剂,病情稳定2周以上,入选前均未使用任何醛固酮受体拮抗剂。采用随机数字表将受试者随机分为小剂量螺内酯组(n=30)和大剂量螺内酯组(n=30),小剂量组加用螺内酯剂量≤40mg/d,大剂量组加用螺内酯剂量≥60mg/d,两组均可视液体潴留及血钾浓度情况加用利尿剂及补钾治疗,试验过程中心血管活性药物剂量不变。凡入选患者如无严重不良反应,不应随意退出试验。治疗过程中血清钾>5.0mmol/L时螺内酯减量或调整排钾利尿剂剂量,血清钾>6.0mmol/L或血肌酐>4mg/dL为剔除条件。螺内酯治疗前1天及治疗第3、6个月后分别检测心率变异性及各项心功能指标。治疗前1天及治疗后第1、2、3周及第1、3、6月均监测电解质及及肾功能。受试者检查24小时动态心电图,计算如下HRV时域指标:①24小时全部正常R-R间期标准差(SDNN);②每5分钟R-R间期均值的标准差(SDANN);③正常相邻R-R间期差值的均方根(rMSSD);④正常相邻R-R间期差值>50ms的百分比(PNN50)。采用ECGlab 2.0心电工作站检测如下HRV频域指标:低频带(LF)、高频带(HF)及低频与高频比值(LF/HF)。采用德国西门子公司生产的SEQUOIAS-512型超声诊断仪检查心脏超声,探头频率2.5MHZ,于胸骨左缘长轴心室舒张末期二维取样,M型二尖瓣腱索水平测定左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)。根据受试者身高和体重计算体表面积(BSA),按Devereux公式计算出左心室重量指数(LVMI)、应用双平面面积长度法计算出左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)、左室射血分数(LVEF),上述测量均测定3个不同的心动周期取其平均值。容积测值均用BSA校正,最后计算左室舒张末期容积指数(LVEDVI)、左室收缩末期容积指数(LVESVI)。所用数据输入SAS V8统计软包进行统计,计数资料采用χ2检验,计量资料用均数±标准差表示,组间比较采用t检验,组内治疗前后比较用配对t检验。P<0.05为有统计学意义。结果:1大剂量组螺内酯平均用量88.15±14.31mg/d;小剂量组平均用量25.84±4.32mg/d,与RALES试验中已确证的螺内酯用量(平均26mg/d)相近,故可视为标准对照。2试验过程中,大剂量组及小剂量组均无死亡或失访病例。3两组间基线年龄、性别、心功能分级、SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF、LF/HF、LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI、血钾、血镁、肌酐等均无统计学差异(P值均>0.05),两组资料均衡,具有可比性(见附表1)。4大、小剂量组组内比较:治疗3个月及6个月后,两组HRV的时域指标SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50以及频域指标HF较治疗前均明显改善,且有统计学差异(P值均<0.01);大、小剂量组组间比较:治疗3个月及6个月后上述指标间同期比较,大剂量组改善更为显著(P值均<0.05)(见附表2),且SDANN、rMSSD的改善以6～10时最显著(见附图1、2),但LF组内及组间比较均无明显改善(P>0.05)。5大、小剂量组组内比较:治疗3个月及6个月后两组的LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI均较治疗前有明显改善,且有统计学差异(P值均<0.01);大、小剂量组组间比较:治疗3个月及6个月后上述指标间同期比较,大剂量组改善更为显著(P值均<0.05)(见附表3)。6大、小剂量组组内比较:治疗3个月及6个月后,血钾、血镁、血肌酐等指标两组均有所升高,与治疗前相比有统计学差异(P值均<0.05);大、小剂量组组间比较:治疗3个月后两组血钾、血镁、血肌酐比较无差异性(P值均>0.05),而治疗6个月后血钾、血肌酐在大剂量组升高明显,与小剂量组相比具有统计学差异(P<0.05及P<0.01),但均在正常范围,未引起肾功能损害。治疗6个月后两组比较血镁无明显差异(P>0.05)。(见附表4)。大剂量螺内酯组有2名男性患者发生乳房发育,但均可耐受,小剂量组未观察到此现象,两组比较无差异(P>0.05)。结论:大剂量螺内酯与小剂量相比,对心率变异性分析中各项时域、频域指标及心脏超声检查指标的改善作用更为明显,能更有效提高严重充血性心力衰竭患者心率变异性,改善自主神经系统功能,逆转心室重构。大剂量螺内酯虽可使血钾、血镁、血肌酐浓度升高,但在加用适量排钾利尿剂后并没有引起肾功能损害和严重高钾血症。与小剂量组相比,乳房发育的副作用无显著增加。因此,在仔细选择病人、密切监测、应用小剂量的ACEI和适当增加利尿剂的剂量的基础上,大剂量螺内酯应用于中、重度心力衰竭患者仍是安全的。