【摘 要】
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视黄醇X受体α（retinoid X receptor alpha,RXRα）是核受体超家族的一员,在细胞增殖分化、存活和凋亡等多种生理过程发挥重要作用,其表达失调或功能及细胞内定位异常与肿瘤的发生发展密切相关,因此RXRα是抗癌药物开发中备受关注的重要靶点之一。乳腺癌是女性中发病率最高的癌症,其中三阴性乳腺癌是最具侵略性的乳腺癌,传统的一线化疗药物的毒副作用大且易复发,缺乏靶向疗法,迫切需要高效
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视黄醇X受体α（retinoid X receptor alpha,RXRα）是核受体超家族的一员,在细胞增殖分化、存活和凋亡等多种生理过程发挥重要作用,其表达失调或功能及细胞内定位异常与肿瘤的发生发展密切相关,因此RXRα是抗癌药物开发中备受关注的重要靶点之一。乳腺癌是女性中发病率最高的癌症,其中三阴性乳腺癌是最具侵略性的乳腺癌,传统的一线化疗药物的毒副作用大且易复发,缺乏靶向疗法,迫切需要高效低毒的靶点药物。本课题组前期报道,舒林酸衍生物K-80003可通过结合RXRα及其突变体tRXRα从而抑制肿瘤细胞中tRXRα和PI3K的p85α亚基相互作用,进而抑制AKT的激活,最终抑制肿瘤细胞的存活。目前,K-80003作为抗肿瘤药物已获批进入临床研究阶段,以K-80003为母核,继续开发更加高效低毒的药物具有非常好的发展前景。本课题对候选的24个K-80003衍生物的抗三阴性乳腺癌活性和RXRα的靶向性为指标进行筛选,得到了抗三阴性乳腺癌活性最好和RXRα结合能力最优秀的化合物XS-594。XS-594显著抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖和诱导细胞凋亡,其诱导的肿瘤细胞凋亡在一定程度依赖于RXRα。在三阴性乳腺癌异种移植瘤模型中,XS-594显著抑制荷瘤裸鼠皮下的肿瘤生长,且给药周期内工作剂量的XS-594无明显毒副作用。在对XS-594进行抗癌机制的研究中,我们发现XS-594能够诱导肿瘤细胞发生自噬和G0/G1期周期阻滞,进一步研究发现XS-594能够抑制mTOR通路的活性且具有一定的RXRα依赖性,而据报道三阴性乳腺癌中mTOR信号通路被频繁激活,XS-594能够抑制p62与TRAF6的相互作用可能是XS-594抑制mTOR通路活性的原因。本文中对XS-594的体内和体外对三阴性乳腺癌的药效及安全性得到的结果,为开发新型三阴性乳腺癌治疗药物提供前期研究基础。
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视黄醇X受体α（retinoidXreceptoralpha）是核受体超家族中最重要的成员之一,参与了多种生物学功能,从胚胎的形成到器官的成熟,贯穿了整个生物体生长发育的全过程。RXRα蛋白参与调控了细胞的增殖,分化,凋亡和代谢。但是它的异常表达和定位与多种生理疾病息息相关,如肿瘤,角质细胞增生,皮肤异常化和宫颈恶性病变等。而目前基于RXRα靶点的药物已经在临床上取得很好的治疗效果,因此基于RXR
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